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Basigin/CD147 desechado como receptor obligatorio del accesorio SARS-CoV-2

Usando los análisis especializados modificados para requisitos particulares para descubrir acciones recíprocas específicas del receptor, los investigadores del instituto de Wellcome Sanger en Cambridge BRITÁNICA no encuentran ninguna prueba del atascamiento directo de la proteína del pico del coronavirus 2 de la neumonía asiática (SARS-CoV-2) a una glicoproteína de la transmembrana conocida como basigin. Este estudio se puede encontrar actualmente en el servidor de la prueba preliminar del bioRxiv*.

Micrográfo de electrón nuevo de la exploración de Coronavirus SARS-CoV-2 Colorized de una célula apoptotic (festonear) infectada pesado con las partículas del virus SARS-CoV-2 (verde), aisladas de una muestra paciente. La imagen capturada en el NIAID integró el centro de investigación en el fuerte Detrick, Maryland. Haber: NIAID
Micrográfo de electrón nuevo de la exploración de Coronavirus SARS-CoV-2 Colorized de una célula apoptotic (festonear) infectada pesado con las partículas del virus SARS-CoV-2 (verde), aisladas de una muestra paciente. Imagen capturada en el centro de investigación integrado de NIAID (IRF) en el fuerte Detrick, Maryland. Haber: NIAID

El pandémico global de la enfermedad del coronavirus (COVID-19), causado por SARS-CoV-2, está acelerando con el número cada vez mayor de casos y de muertes. Asimismo, la investigación fundamental y de translación sobre el agente viral causativo está ocurriendo a un régimen sin precedente.

Desde el comienzo del pandémico, estaba sin obstrucción que la identificación exacta de los receptores del ordenador principal representa un paso giratorio en COVID-19 mecánico de explicación, ofreciendo discernimientos importantes en el tropismo celular SARS-CoV-2 y la susceptibilidad viral.

Una serie de estudios de la investigación publicados dentro de los primeros meses del pandémico estableció independientemente que el mismo receptor de la enzima angiotensina-que convierte 2 (ACE2) encontrado para mediar el pico del SARS que ata a las células humanas también media el atascamiento de la proteína del pico SARS-CoV-2.

Sin embargo, para los coronaviruses anteriores que están estrechamente vinculados a SARS-CoV-2, una plétora de diversos receptores del ordenador principal fue descrita, con los papeles numerosos facilitando la invasión viral. Esto hizo que la comunidad de investigación pregunta si la acción recíproca adicional partners (que está hasta ahora sin descubrir) también el juego un papel de la proteína del pico SARS-CoV-2.

La hipótesis del basigin

Entre los asuntos más notables para el ordenador principal alterno SARS-CoV-2 un receptor es basigin, también conocido como CD147 o EMMPRIN. Esta glicoproteína de la transmembrana (que pertenece a la superfamilia de la inmunoglobulina) era considerada como socio obligatorio para la proteína del pico SARS-CoV-2, con importancia funcional en la invasión viral.

El parte temprano que la determinaba tradujo rápidamente a una abierto-escritura de la etiqueta, juicio clínica del meplazumab - un anticuerpo monoclonal terapéutico humanizado apuntado contra basigin. En pocas palabras, su uso terapéutico fue conectado a las mejorías llamativas en los pacientes COVID-19.

La posibilidad que el basigin podría actuar de hecho pues un receptor obligatorio auxiliar para el virus se ha especulado desde entonces en varios papeles, explicando posiblemente el eslabón pretendido entre la infección SARS-CoV-2 y los síntomas hematológicos en los individuos afectados.

Por lo tanto, el Dr. Jarrod Shilts y el Dr. Gavin J. Wright del laboratorio de transmisión de señales superficial de la célula del instituto de Wellcome Sanger en Cambridge, Reino Unido, decidían investigar el papel del basigin como receptor alterno para el virus.

Experimentos obligatorios completos

“Nuestro acceso a las herramientas y a los reactivos establecidos del trabajo previo que estudia el papel del basigin como un receptor del ordenador principal en la infección del Plasmodium permitió que la investigáramos rápidamente como receptor SARS-CoV-2”, explica a autores del estudio en su papel del bioRxiv.

Primero, estos investigadores sintetizaron construcciones para expresar la proteína del pico de SARS-CoV-2 recombinantly. En fin, han emulado los diseños ya publicados, doblados, y funcionales de las construcciones del pico.

Después, han intentado leverage la sensibilidad bastante alta de análisis obligatorios bioquímicos directos para comprobar si estos métodos podrían descubrir cualesquiera trazos del atascamiento del basigin. Para ese propósito, han utilizado sobre todo variedad de células embrionaria humana del riñón 293 (HEK 293) y análisis enzima-conectados del inmunosorbente.

Finalmente, después de que la calidad-prueba las funciones de las construcciones, los investigadores haya realizado un análisis obligatorio placa-basado que utiliza los avances de la avidez de proteínas multimerized para descubrir incluso acciones recíprocas excesivamente transitorias de la proteína-proteína.

Avance de la actividad obligatoria del pico SARS-CoV-2 en las células humanas sobre-que expresan ACE2 pero no a BSG. A. Expresión y purificación del dominio S1 y del ectodomain completo de la proteína del pico SARS-CoV-2 producida en variedades de células humanas. Dos preparaciones independientes del pico purificado eran resueltas por SDS-PAGE bajo reducir condiciones y manchado con el tinte azul de Coomassie. B. Las células transfected con los cDNAs que codificaban ACE2 pero no tetrámeros fluorescentes altamente ávidos del pico SARS-CoV-2 del lazo de BSG. Las distribuciones de la fluorescencia del cytometry de flujo de las células manchadas con los tetrámeros hicieron de la proteína biotinylated del pico que usaba el dominio S1 (paneles superiores) o el ectodomain entero (paneles más inferiores) agrupado alrededor de streptavidin ficoeritrina-conjugado. Las células manchadas HEK293 transfected con el cDNA a los overexpress ACE2 (se fue) o BSG (derecho). Las células de la Mofa-transfected se muestran en rojo. El comportamiento similar a los datos mostrados fue observado en tres pruebas separadas. C. La transfección con el cDNA de BSG lleva al upregulation de BSG de la célula-superficie. El basigin superficial nivela en las células HEK293 etiqueta con el anticuerpo monoclonal anti-humano de BSG. Los niveles de BSG se comparan a un mando negativo del secundario-anticuerpo solamente.
Avance de la actividad obligatoria del pico SARS-CoV-2 en las células humanas sobre-que expresan ACE2 pero no a BSG. A. Expresión y purificación del dominio S1 y del ectodomain completo de la proteína del pico SARS-CoV-2 producida en variedades de células humanas. Dos preparaciones independientes del pico purificado eran resueltas por SDS-PAGE bajo reducir condiciones y manchado con el tinte azul de Coomassie. B. Las células transfected con los cDNAs que codificaban ACE2 pero no tetrámeros fluorescentes altamente ávidos del pico SARS-CoV-2 del lazo de BSG. Las distribuciones de la fluorescencia del cytometry de flujo de las células manchadas con los tetrámeros hicieron de la proteína biotinylated del pico que usaba el dominio S1 (paneles superiores) o el ectodomain entero (paneles más inferiores) agrupado alrededor de streptavidin ficoeritrina-conjugado. Las células manchadas HEK293 transfected con el cDNA a los overexpress ACE2 (se fue) o BSG (derecho). Las células de la Mofa-transfected se muestran en rojo. El comportamiento similar a los datos mostrados fue observado en tres pruebas separadas. C. La transfección con el cDNA de BSG lleva al upregulation de BSG de la célula-superficie. El basigin superficial nivela en las células HEK293 etiqueta con el anticuerpo monoclonal anti-humano de BSG. Los niveles de BSG se comparan a un mando negativo del secundario-anticuerpo solamente.

Basigin que no actúa como receptor SARS-CoV-2

“A pesar de validar las funciones de todos nuestros reactivos, no podíamos descubrir cualquier atascamiento en bioquímico o los análisis célula-basados para cualquier isoform común del basigin o configuración o alelo de la proteína del pico SARS-CoV-2”, los autores del estudio resumen sus conclusión.

Más concretamente, en todas las configuraciones probadas, la señal de la proteína obligatoria del pico del basigin era indistinguible del fondo de los pares de la proteína no-que obraban recíprocamente, y substancialmente abajo de los pares sabidos de la acción recíproca.

Además, las formas recombinantes del dominio S1 y del ectodomain entero de la proteína del pico SARS-CoV-2 - sabida para atar directamente ACE2 - no obraron recíprocamente con el basigin expresado en la superficie de células humanas.

Implicaciones e importancia de translación

“Aunque nuestras conclusión eran negativas, sin embargo llevan implicaciones potenciales importantes a nuestra comprensión de la biología básica de SARS-CoV-2 y a los esfuerzos de traducir el conocimiento de los receptores del ordenador principal de los virus a la terapéutica”, los autores del estudio de la cautela.

Si se confirman estas conclusión negativas, una juicio clínica que implica las inyecciones de anticuerpos monoclonales antis-basigin debe ser reinterpretada, puesto que la ventaja paciente es entonces más probable explicada por la modulación inmune (en comparación con directamente cegar la invasión viral). Además, las hipótesis que explican tropismo viral vía el atascamiento del basigin pueden también necesitar un escrutinio más cercano.

Por lo tanto, más estudios se deben perseguir para confirmar los mecanismos propuestos y para resolver la incertidumbre si SARS-CoV-2 puede utilizar algunos receptores más allá de ACE2 durante el proceso infeccioso - no apenas para el basigin, pero también para la miríada de otros receptores virales supuestos.

Teniendo en cuenta la extrema necesidad para determinar objetivos de SARS-CoV-2 que pueda llevar a la terapéutica prometedora, este estudio permitirá que decisiones más informadas con respecto a la importancia de translación de este mecanismo exacto en nuestra carrera en curso entiendan y manejen COVID-19.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Tomislav Meštrović

Written by

Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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