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L'étude trouve la neutralisation de synthétique/améliorer des anticorps à SARS-CoV-2

Les scientifiques avaient travaillé dur sur trouver des façons efficaces d'éviter ou traiter le viral infection qui entraîne la maladie COVID-19. Le virus, le coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère, est capable de l'écart rapide et considérable et évoque une réaction inflammatoire puissante dans une minorité significative de patients.

Dans la réaction, une étude neuve par des scientifiques aux biosciences d'affinité et un publié sur le bioRxiv* de serveur de prétirage indique en juillet 2020 la découverte de quelques molécules d'anticorps qui ont l'activité améliorante ou de neutralisation puissante contre le virus, dans une bibliothèque des anticorps synthétiques. Celles-ci retiennent la promesse d'être utiles pour la prévention ou la demande de règlement de cette maladie.

Conclusion de la protection passive

Les approches variées sont en cours pour fournir un vaccin efficace contre le virus, y compris l'utilisation des antigènes viraux d'obtenir des réactions des anticorps de neutralisation. En dépit des résultats précoces, les questions demeurent au sujet de combien de temps ce type de protection du vaccin dure.

Une autre avenue est le développement des anticorps de neutralisation recombinés, qui peuvent aider à traiter des infections existantes avant qu'un vaccin soit développé ou procurable mondial. Ces molécules peuvent être choisies par leur sélectivité et peuvent être inestimables dans les personnes plus âgées protectrices ou ceux dans le domaine de santé aussi bien. De telles molécules déjà sont vérifiées dans les tests cliniques, ayant été montrés pour s'entretenir immunité passive dans des modèles animaux.

Une troisième stratégie est l'utilisation du plasma convalescent des patients COVID-19 récupérés. D'ailleurs, cellules de B spécifiques qui grippent au domaine récepteur-grippant viral (RBD) que des attaches au récepteur ACE2 de cellule hôte peuvent être isolé, et les séquences d'anticorps copiées. Ceci a également provoqué un certain nombre d'anticorps estimatifs qui subissent des essais humains.

Anticorps synthétiques : Une option négligée

Des bibliothèques synthétiques d'anticorps sont établies sur les échafaudages qui ont été adaptés pour permettre la production à grande échelle des anticorps. C'est une considération importante quand l'étendue de la demande est globale, et particulièrement quand le traitement doit être efficace et aussi abordable. D'ailleurs, l'utilisation des formats rares aiment des diabodies et des échafaudages qui manquent de l'affinité d'Ig, telle que DARPins, peuvent être exigés. À la différence des anticorps monoclonaux (mAbs), qui peuvent être produits seulement dans les cellules mammifères, les diabodies n'ont pas les sites de glycosylation naturels d'IgG et peuvent être exprimés en cellules bactériennes ou de levure pour permettre la production à grande échelle et rentable.

L'étude : Conclusion des anticorps inhibiteurs

L'étude actuelle utilise la plate-forme (rouge) maintenue d'étalage de protéine du TM d'étalage, qui a une seule méthode d'expression d'échafaudage, à savoir, l'exprimant et pliant dans le cytoplasme bactérien avant qu'elle soit exposée au milieu extracellulaire par la fuite par la membrane. Ceci signifie que l'échafaudage doit être très stable afin de subir se plier dans un environnement réducteur, dans la cellule bactérienne, tout en résistant à la tendance de former des liaisons disulfide dans les différents domaines qui sont essentiels pour la majorité de domaines d'immunoglobuline.

Un de ces échafaudages est la famille de réseau léger de lambda (IGLV), qui s'est avérée pour contenir les gènes plein-humains d'anticorps de lignée germinale. Ceux-ci produisent un rendement élevé avec le domaine variable le plus utilisé généralement IGHV-23 de réseau lourd après qu'ils expriment et se plient productivement. Les anticorps donnants droit sont sélectés aux vitesses ultra-rapides basées sur le choix FACS-assisté des paramètres obligatoires multicible quand le rouge est lié à un système de bactériophage qui a l'avidité élevée - grippement intense entre l'anticorps et l'antigène.

Stratégie de FACS de l
Stratégie de FACS de l'écran RU167 pour le scFv empêchant l'interaction de SARS-CoV-2 RBD/ACE2 la stratégie basée sur FACS d'examen critique pour l'écran RU167 pour isoler les anticorps qui bondissent SARS-CoV-2 RBD et Co-gripper particulièrement inhibé de RBD à la protéine ACE2 humaine. Les RBD viraux et la protéine ACE2 ont été marqués avec différents fluorophores (a). Gripper aux cellules exprimant les clones de scFv qui bondissent RBD et bloquer le site d'ACE2-binding (b) serait observé et déclenché franchement pour dans le plot de FACS pour les événements qui étaient le HAUT de RBD-teinture et les ACE2-dye (c) INFÉRIEUR.

Ceci produit des anticorps à chaîne unique (scFvs), qui sont exprimés à la puissance élevée en bactérie Escherichia coli en formats multiples, y compris des diabodies avec le bivalency, le bispecifics, et les scFvs. Toujours, tous capables de gripper à l'antigène du détail SARS-CoV-2 RBD avec l'affinité élevée une fois convertie en format indigène d'anticorps aiment IgG1. Ceci prouve que ces molécules d'échafaudage sont robustes.

Davantage de manipulation du format d'anticorps est possible comme protéger par fusible les diabodies à l'albumine ou aux domaines albumine-grippants, qui leur donne une plus longue demi vie en sérum. Actuellement, de la sérum-albumine humaine est produite à une échelle industrielle dans les pastoris de Pichia de levure, qui peuvent être adaptés pour produire des anticorps de neutralisation pour les pandémies actuelles ou futures.

Si in vitro des analyses obligatoires ont été faites utilisant l'ectodomain S1 et ACE2 le récepteur humain, inhibition de gripper produite seulement quand les anticorps et l'objectif S1 étaient présents aux rapports équimolaires. Les anticorps exigés pour empêcher ceci doivent, pour cette raison, avoir une affinité extrêmement élevée pour l'objectif S1 puisque le RBD sur la sous-unité S1 a une affinité élevée pour ACE2.

Différents formats, protection complète

Pendant une analyse de neutralisation de virus, les chercheurs ont constaté que les diabodies et les formats de mAb ont produit la protection complète des cellules cultivées à partir de l'infection avec SARS-CoV-2 sous tension plus de 4 jours. Ceci a été jugé par l'inhibition complète d'un effet cytopathe sur les cellules dans deux de quatre puits.

La concentration en anticorps exigée pour l'inhibition complète au-dessus de cette période par le clone le plus efficace était 5,9 nanomètre. L'étude actuelle diffère d'autres, qui a également l'activité de neutralisation rapportée des anticorps du fait des pseudoviruses non-réplicatifs ou les courtes périodes d'infection telles qu'une heure avec le virus réplicatif sous tension ont été accordés.

Dans la vie réelle, la période de la protection exigée avant que le jeu viral se produise peut varier des heures aux jours, effectuant l'étude actuelle plus utile. D'ailleurs, l'affinité élevée et la période étendue de l'association, avec des régimes inférieurs de dissociation, signifie que la protéine S1 est occupée et, en conséquence, impossible de gripper à l'ACE2 pour présenter la cellule hôte, en dépit de son affinité élevée pour le récepteur.

Le de forte stabilité des formats variés au cours de la période de quatre jours d'analyse de protection de cellules de totalité est également remarquable, indiquant que tous ont des affinités comparables et l'activité de neutralisation. Le clone le plus efficace ont montré des concentrations molaires inhibitrices équivalentes pour le mAb et le diabody, à 5,9 nanomètre et à 14,3 nanomètre, respectivement. Ceci permet à la fabrication diabody d'être une option quand la vitesse et le coût sont des considérations importantes.

En résumé, les chercheurs disent, « le virus SARS-CoV-2 sous tension complet neutralisé de mAb d'affinité le plus élevé dans la culture cellulaire pendant quatre jours à une concentration de 6,7 le nanomètre, proposant thérapeutique potentiel ou l'utilisation préventive. »

Anticorps améliorant le grippement de virus

On a recensé l'étude précise, « en outre, les scFvs qui ont grand augmenté l'interaction du trimère S1 viral avec le récepteur ACE2. »

L'analyse obligatoire d'inhibition a recensé les clones de scFv tel que lesquels bondissez le RBD, pour améliorer le grippement S1-ACE2, et c'est une conclusion nouvelle. Il pourrait être que les clones d'anticorps liés le RBD à un site à partir de l'accepteur ACE2 mais stabilisés le trimère tels qu'il était dans une configuration adaptée pour gripper à l'ACE2, tel qu'un ` verrouillé' positionnent. Il vaut de noter que ces clones ont été trouvés pendant un écran pour de seuls clones d'anticorps visant le RBD, formant 37% de tout le nombre de clones. Ainsi, ils sont susceptibles d'apparaître quand le vaccin d'antigène de pointe est aussi bien employé, ayant pour résultat le grippement viral accru plutôt que l'inhibition.

Ce phénomène, amélioration dépendante des anticorps appelée (ADE) est connu pour se produire avec MERS, par exemple, utilisant le récepteur de Fc sur la surface de cellules plutôt que le récepteur d'entrée. Dans le cas actuel, cependant, il utilise le récepteur ACE2 indigène et peut empirer ainsi l'infection. Les chercheurs continuent à analyser le procédé structurellement pour comprendre comment ceci se produit. Ils commentent, « enquête postérieure est priés de déterminer si cette observation a des implications pour le choix des épitopes en concevant des vaccins. »

Avis *Important

le medRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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