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La droga antimalarica mostra l'attività in vitro contro SARS-CoV-2 ed i virus di influenza

La pandemia COVID-19 ha catturato un tributo massiccio su vita umana, con il virus che si sparge a 188 paesi e territori e che infetta quasi 17 milione persone. Una sorgente molto significativa di incertezza trattando la pandemia è stata la mancanza di tutto l'efficace antivirale o vaccino contro il coronavirus causativo 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo dell'agente malgrado gli sforzi scientifici gravosi.

Micrografo elettronico novello della trasmissione di Coronavirus SARS-CoV-2 delle particelle del virus SARS-CoV-2, isolato da un paziente. L
Micrografo elettronico novello della trasmissione di Coronavirus SARS-CoV-2 delle particelle del virus SARS-CoV-2, isolato da un paziente. Immagine catturata e colore-migliorata alla funzione di ricerca integrata NIAID (IRF) in Detrick forte, Maryland. Credito: NIAID

Ora, un nuovo studio pubblicato nei rapporti del bioRxiv* del " server " della pubblicazione preliminare nel luglio 2020 sull'attività antivirale di due droghe trovate corrente in una droga antimalarica nelle prove di fase II in Corea del Sud, chiamata Pyramax. Questa combinazione era secondo le informazioni ricevute efficace nell'inibizione della crescita sia di SARS-CoV-2 che del virus dell'influenza, che possono circolare bene insieme nei periodi invernali venenti nell'emisfero nord, esacerbando la mortalità e la morbosità della pandemia.

Fra le varie droghe indicate per avere attività antivirale nella ricerca COVID-19 sia le droghe antimalariche idrossiclorochina (HCQ) e la clorochina. Questi sono egualmente attivi contro altri DNA e virus a RNA, ma nei test clinici sui pazienti COVID-19, i risultati non sono stati impressionanti. Lo studio corrente mette a fuoco sull'attività anti-SARS-CoV-2 di Pyramax.

Pyramax consiste di due droghe, artesunate e pyronaridine, in una combinazione della fisso-dose. Le due droghe sono conosciute per avere un vasto spettro di attività antivirale, specialmente il secondo. Confrontato ad altre droghe antimalariche che sono trafficate nei lisosomi, il pyronaridine ha mostrato un più alto grado della protezione e prodotto una diminuzione più profonda nel caricamento virale in mouse ed in cavie sfidati con il virus di Ebola. Artesunate, d'altra parte, ha prodotto una riduzione di 20 volte del caricamento virale in ratti infettati con il citomegalovirus.

Artesunate

Artesunate è una droga che è convertita nell'organismo in dihydroartemisinin (DHA). Entrambe queste molecole agiscono contro i virus a DNA via il N-F-KB dei mediatori e gli Sp1 infiammatori, di cui tutt'e due sono componenti della via dell'interferone di tipo 1 (IFN). Artesunate egualmente è descritto come proteggendo dalla lesione di polmone nella sepsi direttamente inibendo il ricevitore del tipo di tributo 4 (TLR4), che è una via infiammatoria in mouse.

Lo studio: Beni antivirali dei componenti di Pyramax

Ciò ha richiesto lo studio corrente nell'attività antivirale potenziale di SARS-CoV-2 e del virus dell'influenza. I ricercatori hanno esplorato i seguenti parametri: i caricamenti virali del RNA, l'attuabilità delle cellule, i modelli di crescita del virus ed analisi per misurare l'effetto basato sul periodo dell'aggiunta della droga.

Concentrazioni inibitorie

Hanno trovato che il pyronaridine ha inibito la replica del virus e la sua concentrazione inibitoria mezzo massima, IC50, era appena al disopra 1 μM. A questa concentrazione, la metà delle culture del virus non è riuscito a ripiegare. La concentrazione citotossica mezzo massima (CC50) era μM ~37; a questo livello, la metà delle cellule ha mostrato gli effetti tossici. L'indice analitico di selettività (SI) è stato trovato per essere ~34 a 24 ore di post-infezione (hpi); a questo rapporto, l'attività antivirale si è presentata ad un Livello 34 volte più di meno del livello che ha causato la citotossicità.

Con artesunate, il IC50 era μM 53, con un CC50 oltre 100 di μM (> μM 100) e un SI > di 1,9. La combinazione non è riuscito a mostrare l'inibizione contrassegnato superiore dell'attività virale nelle colture cellulari di Vero confrontate a HCQ al hpi 24 e 48. I ricercatori osservati, tuttavia, che in celle Calu-3, che sono derivate dall'epitelio umano del polmone, HCQ ha avuto effetto inibitorio non significativo su SARS-CoV-2 alle concentrazioni inferiore a μM 100, ma il pyronaridine e il artesunate indicati hanno tracciato l'efficacia.

Artesunate ha inibito il virus in celle Calu-3 ad una concentrazione di μM <2 a 24 hpi, confrontata a μM 53 nelle celle di Vero, mentre il CC50 era μM >100 ed in SI > 56,82. Al hpi 48 il IC50 era μM <0.5, CC50 > μM 100 e SI > 220,8. Quindi, questi risultati sono lontano superiori a quelli veduti in celle di Vero.

Inoltre, oscurano la prestazione del pyronaridine in celle Calu-3, con le sue tre volte più alto IC50 di μM >6, di μM CC50 ~43 e del SI di circa 7. Al hpi 48, il suo IC50 è μM 8,5, CC50 > μM 100 e SI > 11,7.

Traiettoria virale di crescita

I ricercatori hanno esaminato l'effetto delle droghe sulla replica del virus riguardante la dose. Hanno trovato ad una dose di 1.56-50 millimetri HCQ non riusciti per inibire il virus, ma entrambe queste droghe hanno diminuito la replicazione virale.

Analisi dell'Del tempo de Aggiunta

L'analisi dell'del tempo de aggiunta ha fornito i risultati, che potrebbero significare che il artesunate agisce dopo che il virus ha compiuto l'entrata della cellula ospite. La combinazione di entrambe le droghe era efficace nella replicazione virale d'inibizione. Dei due, il artesunate era superiore in inibizione della crescita del virus stagionale A di influenza, o H1N1, in celle Calu-3.

I ricercatori ritengono che questo potrebbe significare che questa droga può agire contro sia COVID-19 che il virus dell'influenza.

Modo di atto di Artesunate

Lo studio corrente indica che il artesunate probabilmente agisce come precedentemente descritto poiché le celle di Vero sono conosciute per mancare della via di tipo 1 IFN e il artesunate mostra una mancanza corrispondentemente significativa di attività antivirale in queste celle. Tuttavia, agisce con efficacia significativa in celle Calu-3. I ricercatori egualmente precisano che il artesunate non ha efficacia contro il virus proprio mentre buono come HCQ in celle di Vero, ma è ben migliore degli ultimi in celle Calu-3. Ciò può essere, essi spiega, a causa dell'origine epiteliale della galleria di ventilazione umana delle celle Calu-3, permettendo loro di rappresentare le celle che sono suscettibili dell'infezione in realtà.

Implicazioni ed orientamenti futuri

I ricercatori dicono, “i nostri dati dimostrano una nuova possibilità di repurposing le droghe antimalariche contro sia SARS-CoV-2 che i virus di influenza A.„ Precisano che il artesunate è già approvato per malaria e non è conosciuto per produrre la tossicità a partire da ora. Potrebbe, quindi, potenzialmente essere usato poichè la droga della scelta per combattere COVID-19 se scoppia durante la stagione di influenza dell'inverno.

Egualmente richiedono “in vivo uno studio da condurre per confrontare l'efficacia di artesunate con SARS-CoV-2 ed i virus dell'influenza.„ Se trovato efficace, questa combinazione potesse essere usata per combattere la combinazione di influenza con COVID-19 in esseri umani, può essere veduto nell'inverno imminente di 2020-21.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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