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A droga antimalárica mostra in vitro a actividade contra SARS-CoV-2 e vírus da gripe

A pandemia COVID-19 tomou um pedágio maciço na vida humana, com o vírus que espalha a 188 países e territórios e que contamina quase 17 milhão indivíduos. Uma fonte muito significativa de incerteza ao lidar com a pandemia foi a falta de todo o antiviral ou vacina eficaz contra o coronavirus causal 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave do agente (SARS-CoV-2) apesar dos esforços científicos árduos.

Micrografia de elétron nova da transmissão de Coronavirus SARS-CoV-2 de partículas do vírus SARS-CoV-2, isolada de um paciente. A imagem capturada e cor-aumentada no NIAID integrou a instalação de investigação no forte Detrick, Maryland. Crédito: NIAID
Micrografia de elétron nova da transmissão de Coronavirus SARS-CoV-2 de partículas do vírus SARS-CoV-2, isolada de um paciente. Imagem capturada e cor-aumentada na instalação de investigação integrada NIAID (IRF) no forte Detrick, Maryland. Crédito: NIAID

Agora, um estudo novo publicado nos relatórios do bioRxiv* do server da pré-impressão em julho de 2020 na actividade antivirosa de duas drogas encontradas em uma droga antimalárica actualmente em experimentações da fase II em Coreia do Sul, chamada Pyramax. Esta combinação era segundo as informações recebidas eficaz em inibir o crescimento de SARS-CoV-2 e do virus da gripe, que podem bem circular junto nos meses de inverno de vinda no hemisfério Norte, agravando a mortalidade e a morbosidade da pandemia.

Entre as várias drogas mostradas para ter a actividade antivirosa na pesquisa COVID-19 seja o hydroxychloroquine e o chloroquine (HCQ) das drogas antimaláricas. Estes são igualmente activos contra outros vírus do ADN e do RNA, mas nos ensaios clínicos nos pacientes COVID-19, os resultados não foram impressionantes. O estudo actual centra-se sobre a actividade anti-SARS-CoV-2 de Pyramax.

Pyramax consiste em duas drogas, artesunate, e pyronaridine, em uma combinação da fixo-dose. As duas drogas são sabidas para ter um espectro largo da actividade antivirosa, particularmente o segundo. Comparado a outras drogas antimaláricas que são traficadas nos lisosomas, o pyronaridine mostrou um grau mais alto de protecção e produzido uma diminuição mais marcada na carga viral nos ratos e nas cobaias desafiados com o vírus de Ebola. Artesunate, por outro lado, produziu uma redução de 20 dobras na carga viral nos ratos contaminados com cytomegalovirus.

Artesunate

Artesunate é uma droga que seja convertida no corpo no dihydroartemisinin (DHA). Ambas estas moléculas actuam contra os vírus do ADN através do N-F-kB dos mediadores e dos Sp1 inflamatórios, ambo são componentes do tipo-1 caminho da interferona (IFN). Artesunate é descrito igualmente como protegendo contra ferimento de pulmão na sepsia directamente inibindo Pedágio-como o receptor 4 (TLR4), que é um caminho inflamatório nos ratos.

O estudo: Propriedades antivirosas de componentes de Pyramax

Isto alertou o estudo actual na actividade antivirosa potencial de SARS-CoV-2 e do virus da gripe. Os pesquisadores exploraram os seguintes parâmetros: as cargas virais do RNA, a viabilidade da pilha, os testes padrões de crescimento do vírus, e ensaios para medir o efeito baseado na época da adição da droga.

Concentrações inibitórios

Encontraram que o pyronaridine inibiu a réplica do vírus, e sua concentração inibitório metade-máxima, IC50, estava apenas sobre 1 μM. Nesta concentração, a metade das culturas do vírus não replicate. A concentração citotóxico metade-máxima (CC50) era o μM ~37; neste nível, a metade das pilhas mostrou efeitos tóxicos. O deslocamento predeterminado da selectividade (SI) foi encontrado para ser ~34 em 24 horas de cargo-infecção (hpi); nesta relação, a actividade antivirosa ocorreu a nível 34 vezes menos do que o nível que causou a citotoxidade.

Com artesunate, o IC50 era o μM 53, com um CC50 sobre do μM 100 (> μM 100) e de um SI > de 1,9. A combinação não mostrou a inibição marcada superior da actividade viral nas culturas celulares de Vero comparadas a HCQ no hpi 24 e 48. Os pesquisadores observados, contudo, que nas pilhas Calu-3, que são derivadas do epitélio humano do pulmão, HCQ teve o efeito inibitório não significativo em SARS-CoV-2 em concentrações abaixo do μM 100, mas o pyronaridine e o artesunate mostrados marcaram a eficácia.

Artesunate inibiu o vírus nas pilhas Calu-3 em uma concentração do μM <2 em 24 hpi, comparada ao μM 53 em pilhas de Vero, quando o CC50 era o μM >100, e em SI > 56,82. No hpi 48 o IC50 era o μM <0.5, o CC50 > o μM 100, e o SI > 220,8. Assim, estes resultados são distante superiores àqueles considerados em pilhas de Vero.

Além, suplantam o desempenho do pyronaridine nas pilhas Calu-3, com suas três épocas um IC50 mais alto do μM >6, do μM CC50 ~43, e do SI de aproximadamente 7. No hpi 48, seu IC50 é o μM 8,5, o CC50 > o μM 100, e o SI > 11,7.

Trajectória viral do crescimento

Os pesquisadores olharam o efeito das drogas na réplica do vírus relativo à dose. Encontraram em uma dose de 1.56-50 milímetros HCQ não são inibidos o vírus, mas ambas estas drogas reduziram a réplica viral.

Ensaio da Tempo--Adição

O ensaio da tempo--adição produziu os resultados, que puderam significar que o artesunate actua depois que o vírus realizou a entrada da pilha de anfitrião. A combinação de ambas as drogas era eficaz em inibir a réplica viral. Dos dois, o artesunate era superior em inibir o crescimento do vírus sazonal A da gripe, ou em H1N1, nas pilhas Calu-3.

Os pesquisadores sentem que este poderia significar que esta droga pode actuar contra COVID-19 e o virus da gripe.

Modo de acção de Artesunate

O estudo actual mostra que o artesunate provavelmente actua como descrito acima desde que as pilhas de Vero são sabidas para faltar o tipo - 1 caminho de IFN, e o artesunate mostram uma falta correspondentemente significativa da actividade antivirosa nestas pilhas. Contudo, actua com eficácia significativa nas pilhas Calu-3. Os pesquisadores igualmente indicam que o artesunate não tem a eficácia contra o vírus mesmo assim como o HCQ em pilhas de Vero, mas são distante melhores do que os últimos nas pilhas Calu-3. Isto pode ser, eles explica, devido à origem epitelial da via aérea humana das pilhas Calu-3, permitindo as de representar as pilhas que são suscetíveis à infecção na realidade.

Implicações e sentidos futuros

Os pesquisadores dizem, “nossos dados demonstram uma possibilidade nova de repurposing drogas antimaláricas contra SARS-CoV-2 e vírus da gripe A.” Indicam que o artesunate é já aprovado para a malária e não está sabido para produzir a partir de agora a toxicidade. Poderia, conseqüentemente, potencial ser usado porque a droga da escolha para combater COVID-19 se estoira durante a estação de gripe do inverno.

Igualmente chamam para que “in vivo um estudo seja conduzido para avaliar a eficácia do artesunate contra SARS-CoV-2 e virus da gripe.” Se encontrado eficaz, esta combinação poderia ser usada para lutar a combinação de gripe com o COVID-19 nos seres humanos, como pode ser visto no próximo inverno de 2020-21.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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