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La droga antimalarial muestra actividad in vitro contra SARS-CoV-2 y virus de la gripe

El pandémico COVID-19 ha llevado un peaje masivo en vida humana, con el virus que se extendía 188 países y territorios e infectando a casi 17 millones de individuos. Una fuente muy importante de la incertidumbre haciendo frente al pandémico ha sido la falta de cualquier antivirus efectivo o vaccíneo contra el coronavirus causativo 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática del agente a pesar de esfuerzos científicos vigorosos.

Micrográfo de electrón nuevo de la transmisión de Coronavirus SARS-CoV-2 de las partículas del virus SARS-CoV-2, aislado de un paciente. La imagen capturada y color-aumentada en el NIAID integró el centro de investigación en el fuerte Detrick, Maryland. Haber: NIAID
Micrográfo de electrón nuevo de la transmisión de Coronavirus SARS-CoV-2 de las partículas del virus SARS-CoV-2, aislado de un paciente. Imagen capturada y color-aumentada en el centro de investigación integrado de NIAID (IRF) en el fuerte Detrick, Maryland. Haber: NIAID

Ahora, un nuevo estudio publicado en los partes del bioRxiv* del servidor de la prueba preliminar en julio de 2020 sobre la actividad antivirus de dos drogas encontradas en una droga antimalarial actualmente en juicios de la fase II en la Corea del Sur, llamada Pyramax. Esta combinación era según se informa efectiva en la inhibición del incremento de SARS-CoV-2 y del virus de gripe, que bien pueden circular juntos en los meses de invierno que vienen en el hemisferio norte, exacerbando la mortalidad y la morbosidad del pandémico.

Entre las diversas drogas mostradas para tener actividad antivirus en la investigación COVID-19 sea el hydroxychloroquine y la cloroquina (HCQ) de las drogas antimalariales. Éstos son también activos contra otros virus de la DNA y del ARN, pero en juicios clínicas en los pacientes COVID-19, los resultados no han sido impresionantes. El estudio actual se centra en la actividad anti-SARS-CoV-2 de Pyramax.

Pyramax consiste en dos drogas, artesunate, y pyronaridine, en una combinación de la fijo-dosis. Las dos drogas se saben para tener un espectro amplio de la actividad antivirus, determinado el segundo. Comparado a otras drogas antimalariales que se trafican en lisosomas, el pyronaridine mostró un grado más alto de protección y producido una disminución más marcada de la carga viral en los ratones y los conejillos de Indias desafiados con el virus de Ebola. Artesunate, por otra parte, produjo una reducción de 20 dobleces en carga viral en las ratas infectadas con el citomegalovirus.

Artesunate

Artesunate es una droga que se convierte en la carrocería en dihydroartemisinin (DHA). Ambas estas moléculas actúan contra los virus de la DNA vía el N-F-kB de los mediadores y los Sp1 inflamatorios, que son componentes del camino del interferón del tipo 1 (IFN). Artesunate también es descrito como protegiendo contra daño de pulmón en sepsia directamente inhibiendo Peaje-como el receptor 4 (TLR4), que es un camino inflamatorio en ratones.

El estudio: Propiedades antivirus de los componentes de Pyramax

Esto incitó el estudio actual en la actividad antivirus potencial de SARS-CoV-2 y del virus de gripe. Los investigadores exploraron los parámetros siguientes: las cargas virales del ARN, la viabilidad de la célula, las estructuras de crecimiento del virus, y análisis para medir el efecto basado en la época de la adición de la droga.

Concentraciones inhibitorias

Encontraron que el pyronaridine inhibió la réplica del virus, y su concentración inhibitoria mitad-máxima, IC50, estaba apenas sobre 1 μM. En esta concentración, la mitad de las culturas del virus no pudo replegar. La concentración citotóxica mitad-máxima (CC50) era el μM ~37; a este nivel, la mitad de las células mostró efectos tóxicos. El índice de la selectividad (SI) fue encontrado para ser ~34 en 24 horas de poste-infección (hpi); en esta índice, la actividad antivirus ocurrió en un nivel 34 veces menos que el nivel que causó citotoxicidad.

Con el artesunate, el IC50 era el μM 53, con un CC50 sobre del μM 100 (> μM 100) y un SI de > 1,9. La combinación no pudo mostrar la inhibición marcado superior de la actividad viral en los cultivos celulares de Vero comparados a HCQ en el hpi 24 y 48. Los investigadores observados, sin embargo, que en las células Calu-3, que se derivan del epitelio humano del pulmón, HCQ tenía efecto inhibitorio no importante sobre SARS-CoV-2 en las concentraciones abajo del μM 100, solamente el pyronaridine y el artesunate mostrados marcaron eficacia.

Artesunate inhibió el virus en las células Calu-3 en una concentración del μM <2 en 24 hpi, comparada al μM 53 en las células de Vero, mientras que el CC50 era el μM >100, y el SI > 56,82. En el hpi 48 el IC50 era el μM <0.5, CC50 > el μM 100, y SI > 220,8. Así, estos resultados son lejos superiores a ésos considerados en las células de Vero.

Además, eclipsan el funcionamiento del pyronaridine en las células Calu-3, con sus tres épocas un IC50 más alto del μM >6, del μM CC50 ~43, y del SI de cerca de 7. En el hpi 48, su IC50 es el μM 8,5, CC50 > el μM 100, y SI > 11,7.

Trayectoria viral del incremento

Los investigadores observaban el efecto de las drogas sobre la réplica del virus en relación con la dosis. Encontraron en una dosis de 1.56-50 milímetros HCQ no podidos para inhibir el virus, pero ambas estas drogas redujeron la réplica viral.

Análisis de la Tiempo-de-Adición

El análisis de la tiempo-de-adición produjo los resultados, que pudieron significar que actúa el artesunate después de que el virus haya logrado el asiento de la célula huesped. La combinación de ambas drogas era efectiva en la inhibición de la réplica viral. De los dos, el artesunate era superior en la inhibición del incremento del virus estacional A de la gripe, o H1N1, en las células Calu-3.

Los investigadores asierran al hilo que esto podría significar que esta droga puede actuar contra COVID-19 y el virus de gripe.

Manera de la acción de Artesunate

El estudio actual muestra que actúa el artesunate probablemente como se describe anteriormente puesto que las células de Vero se saben para faltar el camino del tipo 1 IFN, y el artesunate muestra una falta correspondientemente importante de actividad antivirus en estas células. Sin embargo, actúa con eficacia importante en las células Calu-3. Los investigadores también señalan que el artesunate no tiene eficacia contra el virus incluso durante está bien como HCQ en las células de Vero, sino es lejos mejor que estes último en las células Calu-3. Esto puede ser, ellos explica, debido al origen epitelial de la aerovía humana de las células Calu-3, permitiéndoles representar las células que son susceptibles a la infección en realidad.

Implicaciones y direcciones futuras

Los investigadores dicen, “nuestros datos demuestran una nueva posibilidad de repurposing las drogas antimalariales contra SARS-CoV-2 y virus de la gripe A.” Señalan que el artesunate es ya aprobado para la malaria y no está sabido para producir toxicidad a partir de ahora. Podría, por lo tanto, potencialmente ser utilizado pues la droga de la opción para combate COVID-19 si explota durante la temporada de gripe del invierno.

También piden “in vivo un estudio que se conducto para evaluar la eficacia del artesunate contra SARS-CoV-2 y virus de gripe.” Si estuvo encontrada efectivo, esta combinación se podría utilizar para luchar la combinación de la gripe con COVID-19 en seres humanos, como puede ser visto en el invierno próximo de 2020-21.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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