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L'étude propose l'approche neuve pour rendre la radiothérapie plus efficace pour des patients de glioblastome

Beaucoup de médicaments contre le cancer modernes visent une mutation génétique spécifique qui pilote l'accroissement et la division de l'emballement d'un cancer particulier -- comme la protéine HER-2 dans quelques cancers du sein ou EGFR dans certains cancers de poumon.

Mais cette stratégie n'a pas fonctionné bien contre le glioblastome, une forme agressive du cancer du cerveau, qui est connu pour avoir des mutations multiples qui diffèrent de la région à la région et de la cellule à la cellule dans une tumeur unique.

Maintenant la recherche aboutie par le centre de lutte contre le cancer de Rogel d'Université du Michigan a heurté sur une approche neuve : Rendez la radiothérapie plus efficace pour des patients de glioblastome en visant une voie métabolique critique et en perturbant sa capacité de réparer les dégâts d'ADN provoqués par la radiothérapie.

Pendant qu'elle s'avère, Food and Drug Administration a déjà reconnu un médicament qui peut empêcher cette voie, qui fait connaître les synthons biologiques comme purines. Commencer par du médicament existant abaisse les barrages pour lancer un test clinique pour vérifier l'efficacité de la stratégie dans des patients de glioblastome, la note de chercheurs. Les découvertes de l'équipe apparaissent dans des transmissions de nature.

La radiothérapie est une demande de règlement principale pour presque chaque patient avec le glioblastome, et la résistance à la radiothérapie mène à une récidive du cancer. Ainsi, la conclusion des moyens neufs de surmonter cette résistance a pu aider à améliorer des résultats pour beaucoup de patients. Et à cause de la variété d'altérations génétiques vues dans le glioblastome, nous avons voulu trouver une voie de surmonter cette résistance qui fonctionnerait en travers des génotypes. »

Daniel Wahl, M.D, Ph.D., auteur supérieur d'étude, oncologiste de radiothérapie et chercheur au médicament du Michigan

Les demandes de règlement neuves pour le glioblastome sont douloureusement nécessaires. Moins de 5% de patients de glioblastome vivent plus de cinq ans après avoir été diagnostiqué, et la récidive après un premier rond de demande de règlement est presque inévitable.

Wahl et co-auteur Yoshie Umemura, M.D., un professeur adjoint de la neurologie, lancent une étude de recherches dans les patients humains basés sur la recherche de l'équipe, qui commencera à inscrire des patients bientôt.

Pourquoi quelques cellules sont-elles résistantes à la radiothérapie ?

« Quelle est la relation entre le métabolisme de glioblastome et la résistance à la radiothérapie ? -- c'est la question centrale que nous avons commencée, » Wahl dit. « Nos mesures nous ont permises de demander quelles métabolites marquent avec la tenue de rayonnements ? C'est-à-dire, si les cellules vivent après radiothérapie, elles ont plus de toutes les métabolites particulières ? »

Elles ont commencé en examinant les caractéristiques de 23 lignées cellulaires de glioblastome, Wahl explique, en regardant les métabolites produites par chaque lignée cellulaire et en mesurant combien résistant chacune était à la radiothérapie.

Le groupe a constaté que les lignées cellulaires qui étaient plus résistantes à la radiothérapie également ont eu des niveaux plus élevés des purines -- composés biologiques qui sont connus comme synthons d'ADN et d'ARN, et qui peuvent également activer des voies de signalisation.

« C'était parce qu'un bon nombre de différentes mutations génétiques qui se produisent dans le glioblastome mènent à cette voie de purine étant activée, » Wahl très passionnant dit.

Ceci a proposé qu'elles pourraient pouvoir viser l'effet en aval des mutations génétiques multiples.

« Nous avons présumé cela visant cette activité métabolique pourrions fonctionner en travers des cellules tumorales avec différents types de mutations -- au lieu de juste Qu'est ce que fraction des cellules a qu'une aberration génétique particulière vous pourrait être ensuite assortie à un traitement de mutation-désignation d'objectifs. »

Une fois que les chercheurs découvraient la corrélation entre les hauts niveaux des purines et la tenue de rayonnements, ils se sont mis à expliquer si les modifications métaboliques ont rendu réellement la radiothérapie moins efficace.

« Nous avons donné à des cellules plus de purines. Elle les a rendues plus résistantes, » Wahl dit. « Nous avons emporté des purines. Elle les a rendues plus sensibles à la radiothérapie. Et nous avons trouvé qu'elle faisait ceci en affectant la capacité des cellules de réparer les dégâts induits par la radiation d'ADN. »

Déménager du laboratoire vers la clinique

Pour comprendre mieux si la désignation d'objectifs du métabolisme de purine pourrait aider la résistance surmontée à la radiothérapie dans les patients, l'équipe avait l'habitude des modèles de souris du glioblastome avec des tumeurs développé des cellules des patients humains.

Elles ont donné aux souris un médicament mofétilmycophénolate appelé, ou à MMF, qui bloque la biosynthèse de purine et qui a été reconnu pour la demande de règlement du rejet de greffe d'organe depuis 2000.

La croissance tumorale a été modérément ralentie chez les souris qui ont reçu seule la radiothérapie ou seul le MMF, mais presque totalement arrêté chez les souris qui ont reçu les deux, Wahl explique. Les avantages de MMF étaient assimilés si des tumeurs animales aient été développées dans les cerveaux des souris ou ailleurs dans leurs fuselages, expliquant la capacité du médicament de pénétrer effectivement la barrière hémato-encéphalique -- ce qui est critique pour soigner des patients de cancer du cerveau.

« Puisqu'il a déjà trouvé le médicament pour être assez sûre employer la FDA dans les patients pour un but, elle le facilite pour installer un test clinique a visé une deuxième maladie, » il dit.

Éventuel, Wahl ajoute, la recherche a été rendu possible par l'environnement de collaboration et multidisciplinaire à l'UM -- là où les cliniciens et les chercheurs avec des compétences dans le glioblastome peuvent s'associer à d'autres qui se spécialisent le métabolisme de cancer, la modélisation de caractéristiques et en lançant des tests cliniques neufs.

« Aucun de ceci ne se produit sans toutes ces différentes équipes partageant la connaissance, des modèles, des méthodes et enthousiasme pour effectuer une différence pendant les durées des patients, » il dit.

Source:
Journal reference:

Zhou, W., et al. (2020) Purine metabolism regulates DNA repair and therapy resistance in glioblastoma. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-020-17512-x.