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Lo studio suggerisce il nuovo approccio per rendere la radioterapia più efficace per i pazienti di glioblastoma

Molte droghe di cancro moderne mirano ad una mutazione genetica specifica che sta determinando la crescita e la divisione dell'instabilità di un cancro particolare -- quali la proteina HER-2 in alcuni cancri al seno o EGFR in determinati cancri polmonari.

Ma questa strategia non ha funzionato bene contro il glioblastoma, un modulo aggressivo di tumore al cervello, che è conosciuto per avere mutazioni multiple che differiscono dalla regione alla regione e dalla cella alla cella all'interno di singolo tumore.

Ora la ricerca piombo dal centro del Cancro di Rogel dell'università del Michigan ha colpito sopra un nuovo approccio: Renda la radioterapia più efficace per i pazienti di glioblastoma mirando ad una via metabolica critica ed interrompendo la sua capacità di riparare il danno del DNA causato tramite la radiazione.

Mentre risulta, Food and Drug Administration già ha approvato una droga che può inibire questa via, che rende le particelle elementari biologiche note come purine. Cominciando con una droga attuale abbassa le barriere per lanciare un test clinico per verificare l'efficacia nei pazienti di glioblastoma, la nota della strategia dei ricercatori. I risultati del gruppo compaiono nelle comunicazioni della natura.

La radioterapia è un trattamento chiave per quasi ogni paziente con il glioblastoma e la resistenza a radiazione piombo ad una ricorrenza del cancro. Così, trovare i nuovi modi sormontare questa resistenza ha potuto contribuire a migliorare i risultati per molti pazienti. Ed a causa della varietà di alterazioni genetiche vedute in glioblastoma, abbiamo voluto trovare un modo sormontare questa resistenza che avrebbe funzionato attraverso i genotipi.„

Daniel Wahl, M.D, Ph.D., autore senior di studio, oncologo di radiazione e ricercatore alla medicina del Michigan

I nuovi trattamenti per il glioblastoma sono irritato necessari. Più poco di 5% dei pazienti di glioblastoma vivono più di cinque anni dopo la diagnostica e la ricorrenza dopo un primo giro del trattamento è quasi inevitabile.

Wahl ed il co-author Yoshie Umemura, M.D., un assistente universitario della neurologia, stanno lanciando uno studio della ricerca in pazienti umani basati sulla ricerca del gruppo, che comincerà iscrivere i pazienti presto.

Perché sono alcune celle resistenti a radiazione?

“Che cosa è la relazione fra il metabolismo di glioblastoma e la resistenza alla radioterapia? -- quella è la domanda centrale che abbiamo incominciato,„ Wahl dice. “Le nostre misure hanno permesso che noi chiedessimo quali metaboliti correlano con la resistenza di radiazione? Cioè se le celle vivono dopo il trattamento radioattivo, hanno più di tutti i metaboliti particolari?„

Hanno cominciato esaminando le caratteristiche di 23 linee cellulari di glioblastoma, Wahl spiegano, esaminando i metaboliti prodotti da ogni linea cellulare e misurando quanto resistente ciascuna era a radiazione.

Il gruppo ha trovato che le linee cellulari che erano più resistenti al trattamento radioattivo egualmente hanno avute livelli elevati delle purine -- composti biologici che sono conosciuti come le particelle elementari di DNA e di RNA e che possono anche attivare le vie di segnalazione.

“Questo era perché i lotti delle mutazioni genetiche differenti che si presentano in glioblastoma piombo a questa via della purina che è attivata,„ Wahl molto emozionante dice.

Ciò ha suggerito che potrebbero potere mirare all'effetto a valle delle mutazioni genetiche multiple.

“Abbiamo supposto quello che mira a questa attività metabolica potremmo lavorare attraverso le celle del tumore con differenti tipi di mutazioni -- invece di appena qualsiasi frazione delle celle ha che un'aberrazione genetica particolare potrebbe andare dopo con una terapia d'ottimizzazione.„

Una volta che i ricercatori scoprissero la correlazione fra gli alti livelli delle purine e la resistenza di radiazione, hanno precisato per dimostrare se i cambiamenti metabolici realmente hanno indotto la radiazione ad essere meno efficace.

“Abbiamo dato a celle più purine. Le ha rese più resistenti,„ Wahl dice. “Abbiamo portato via le purine. Le ha rese più sensibili a radiazione. Ed abbiamo trovato che stava facendo questa pregiudicando la capacità delle cellule di riparare il danno indotto da radiazioni del DNA.„

Avanzando dal laboratorio verso la clinica

Per capire meglio se mirare al metabolismo della purina potrebbe aiutare la resistenza sormontata alla radioterapia in pazienti, il gruppo ha usato i modelli del mouse del glioblastoma con i tumori sviluppati dalle celle dei pazienti umani.

Hanno dato ai mouse una droga chiamata mofetil di micofenolato, o a MMF, che blocca la biosintesi della purina e che è stato approvato per il trattamento del rifiuto del trapianto di organi dal 2000.

La crescita del tumore è stata rallentata moderatamente in mouse che hanno ricevuto la radioterapia da solo o MMF da solo, ma quasi completamente fermato nei mouse che hanno ricevuto entrambi, Wahl spiega. I vantaggi di MMF erano simili se i tumori animali si sono sviluppati nei cervelli dei mouse o altrove nei loro organismi, dimostrando la capacità della droga efficacemente di penetrare la barriera ematomeningea -- quale è critico per la cura dei pazienti del tumore al cervello.

“Poiché FDA già ha trovato la droga per essere abbastanza sicuro da utilizzare in pazienti per uno scopo, lo rende più facile installare un test clinico ha puntato su una seconda malattia,„ dice.

Infine, Wahl aggiunge, la ricerca è stato reso possibile dall'ambiente di collaborazione e pluridisciplinare al U-M -- dove i clinici ed i ricercatori con competenza in glioblastoma possono collaborare con altri che si specializzino nel metabolismo del cancro, nella modellistica di dati e nel lancio dei test clinici nuovi.

“Nessuno di questo accade senza tutti questi gruppi differenti che dividono la conoscenza, modelli, metodi ed entusiasmo per la fabbricazione della differenza nelle vite dei pazienti,„ dice.

Source:
Journal reference:

Zhou, W., et al. (2020) Purine metabolism regulates DNA repair and therapy resistance in glioblastoma. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-020-17512-x.