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O estudo sugere a aproximação nova para fazer a radioterapia mais eficaz para pacientes do glioblastoma

Muitas drogas de cancro modernas visam uma mutação genética específica que esteja conduzindo o crescimento e a divisão do fugitivo de um cancro particular -- como a proteína HER-2 em alguns cancro da mama ou EGFR em determinados câncers pulmonares.

Mas esta estratégia não trabalhou bem contra o glioblastoma, um formulário agressivo do cancro cerebral, que é conhecido tendo as mutações múltiplas que diferem da região à região e da pilha à pilha dentro de um único tumor.

A pesquisa conduzida pelo centro do cancro de Rogel da Universidade do Michigan tem batido agora em cima de uma aproximação nova: Faça a radioterapia mais eficaz para pacientes do glioblastoma visando um caminho metabólico crítico e interrompendo sua capacidade para reparar o dano do ADN causado pela radiação.

Como se constata, Food and Drug Administration tem aprovado já uma droga que pudesse inibir este caminho, que faz blocos de apartamentos biológicos conhecidos como purina. Começar com uma droga existente abaixa as barreiras para lançar um ensaio clínico para testar a eficácia em pacientes do glioblastoma, a nota da estratégia dos pesquisadores. Os resultados da equipe aparecem em comunicações da natureza.

A radioterapia é um tratamento chave para quase cada paciente com glioblastoma, e a resistência à radiação conduz a um retorno do cancro. Assim, encontrar maneiras novas de superar esta resistência podia ajudar a melhorar resultados para muitos pacientes. E devido à variedade de alterações genéticas vistas no glioblastoma, nós quisemos encontrar uma maneira de superar esta resistência que trabalharia através dos genótipo.”

Daniel Wahl, M.D, Ph.D., autor superior do estudo, oncologista da radiação e pesquisador na medicina de Michigan

Os tratamentos novos para o glioblastoma são gravemente necessários. Mais pouca de 5% de pacientes do glioblastoma vivem mais de cinco anos após o diagnóstico, e o retorno após um primeiro círculo do tratamento é quase inevitável.

Wahl e o co-autor Yoshie Umemura, M.D., um professor adjunto da neurologia, estão lançando um estudo da pesquisa nos pacientes humanos baseados na pesquisa da equipe, que começará registrar pacientes logo.

Por que são algumas pilhas resistentes à radiação?

“Que é o relacionamento entre o metabolismo do glioblastoma e a resistência à radioterapia? -- aquela é a pergunta que central nós começamos com,” Wahl diz. “Nossas medidas permitiram que nós perguntassem que metabolitos correlacionam com a resistência de radiação? Isto é, se as pilhas vivem após o tratamento de radiação, têm mais de todos os metabolitos particulares?”

Começaram examinando as características de 23 linha celular do glioblastoma, Wahl explicam, olhando os metabolitos produzidos por cada linha celular e medindo como resistente cada um era à radiação.

O grupo encontrou que as linha celular que eram mais resistentes ao tratamento de radiação igualmente tiveram uns níveis mais altos de purina -- compostos biológicos que são sabidos como os blocos de apartamentos de ADN e de RNA, e que podem igualmente activar caminhos da sinalização.

“Este era porque os lotes das mutações genéticas diferentes que ocorrem no glioblastoma conduzem a este caminho da purina que está sendo activado,” Wahl muito emocionante diz.

Isto sugeriu que pudessem poder visar o efeito a jusante de mutações genéticas múltiplas.

“Nós supor aquele que visa esta actividade metabólica pudemos trabalhar através das pilhas do tumor com tipos diferentes de mutações -- em vez de apenas o que fracção das pilhas tem que uma aberração genética particular você pôde ir em seguida com uma terapia deescolha de objectivos.”

Uma vez que os pesquisadores descobriram a correlação entre níveis elevados de purina e resistência de radiação, expor para demonstrar se as mudanças metabólicas fizeram com realmente que a radiação fosse menos eficaz.

“Nós demos a pilhas mais purina. Fê-los mais resistentes,” Wahl diz. “Nós levamos embora purina. Fê-los mais sensíveis à radiação. E nós encontramos que fazia esta afetando a capacidade das pilhas para reparar dano radiação-induzido do ADN.”

Mover-se do laboratório para a clínica

Para compreender melhor se visar o metabolismo da purina pôde ajudar a resistência superada à radioterapia nos pacientes, a equipe usou modelos do rato do glioblastoma com os tumores crescidos das pilhas dos pacientes humanos.

Deram aos ratos uma droga chamada mofetil do mycophenolate, ou a MMF, que obstruem a biosíntese da purina e que foi aprovado para o tratamento da rejeção da transplantação de órgão desde 2000.

O crescimento do tumor foi retardado moderada nos ratos que receberam a radioterapia apenas ou o MMF apenas, mas parado quase totalmente nos ratos que receberam ambos, Wahl explica. Os benefícios de MMF eram similares se os tumores animais estiveram crescidos nos cérebros dos ratos ou em outra parte em seus corpos, demonstrando a capacidade da droga para penetrar eficazmente a barreira do sangue-cérebro -- qual é crítico para tratar pacientes de cancro cerebral.

“Desde que o FDA tem encontrado já a droga para ser seguro bastante de se usar nos pacientes para uma finalidade, facilita estabelecer um ensaio clínico visou uma segunda doença,” diz.

Finalmente, Wahl adiciona, a pesquisa foi tornado possível pelo ambiente colaborador, multidisciplinar no U-M -- onde os clínicos e os pesquisadores com experiência no glioblastoma podem team acima com outro que se especializa no metabolismo do cancro, em modelar de dados e em lançar ensaios clínicos novos.

“Nenhuma desta acontece sem todas estas equipes diferentes que compartilham do conhecimento, modelos, métodos e entusiasmo para fazer uma diferença nas vidas dos pacientes,” diz.

Source:
Journal reference:

Zhou, W., et al. (2020) Purine metabolism regulates DNA repair and therapy resistance in glioblastoma. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-020-17512-x.