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El estudio sugiere la nueva aproximación para hacer radioterapia más efectiva para los pacientes del glioblastoma

Muchos medicamentos para el cáncer modernos apuntan una mutación genética específica que esté impulsando el incremento y la división del funcionamiento incontrolado de un cáncer determinado -- por ejemplo la proteína HER-2 en algunos cánceres de pecho o EGFR en ciertos cánceres de pulmón.

Pero esta estrategia no ha trabajado bien contra el glioblastoma, una forma agresiva del cáncer de cerebro, que se sabe para tener mutaciones múltiples que difieran de la región a la región y de la célula a la célula dentro de un único tumor.

Ahora la investigación llevada por el centro del cáncer de Rogel de la Universidad de Michigan ha pegado sobre una nueva aproximación: Haga la radioterapia más efectiva para los pacientes del glioblastoma apuntando un camino metabólico crítico y rompiendo su capacidad de reparar el daño de la DNA causado por la radiación.

Mientras que resulta, Food and Drug Administration ha aprobado ya una droga que puede inhibir este camino, que hace bloques huecos biológicos conocidos como purinas. El comenzar con una droga existente baja las barreras para poner en marcha una juicio clínica para probar la eficacia en pacientes del glioblastoma, la nota de la estrategia de los investigadores. Las conclusión de las personas aparecen en comunicaciones de la naturaleza.

La radioterapia es un tratamiento dominante para casi cada paciente con glioblastoma, y la resistencia a la radiación lleva a una repetición del cáncer. Así pues, encontrar nuevas maneras de vencer esta resistencia podía ayudar a perfeccionar los resultados para muchos pacientes. Y debido a la variedad de cambios genéticos vistos en glioblastoma, quisimos encontrar una manera de vencer esta resistencia que trabajaría a través de genotipos.”

Daniel Wahl, M.D, Ph.D., autor mayor del estudio, oncólogo de la radiación e investigador en el remedio de Michigan

Los nuevos tratamientos para el glioblastoma son dolorido necesarios. Más poco los de 5% de pacientes del glioblastoma viven más de cinco años después de ser diagnosticado, y la repetición después de un primer cartucho del tratamiento es casi inevitable.

Wahl y el co-autor Yoshie Umemura, M.D., profesor adjunto de la neurología, están poniendo en marcha un estudio de la investigación en los pacientes humanos basados en la investigación de las personas, que comenzará a alistar a pacientes pronto.

¿Por qué son algunas células resistentes a la radiación?

¿“Cuál es el lazo entre el metabolismo del glioblastoma y la resistencia a la radioterapia? -- ésa es la pregunta central que comenzamos con,” Wahl dice. ¿“Nuestras mediciones permitieron que preguntáramos qué metabilitos correlacionan con resistencia de radiación? Es decir, si las células viven después de la radioterapia, tienen más de cualquier metabilito determinado?”

Comenzaron examinando las características de 23 variedades de células del glioblastoma, Wahl explican, observando los metabilitos producidos por cada variedad de células y midiendo cómo es resistente cada uno estaba a la radiación.

El grupo encontró que las variedades de células que eran más resistentes a la radioterapia también tenían niveles más altos de purinas -- composiciones biológicas que se conocen como los bloques huecos de la DNA y del ARN, y que pueden también activar caminos de la transmisión de señales.

“Éste era porque los lotes de diversas mutaciones genéticas que ocurran en glioblastoma llevan a este camino de la purina que es activado,” Wahl muy emocionante dice.

Esto sugirió que puede ser que puedan apuntar el efecto rio abajo de mutaciones genéticas múltiples.

“Presumimos eso que apuntaba esta actividad metabólica puede ser que trabajemos a través de las células del tumor con diversos tipos de mutaciones -- en vez de apenas cualquier fracción de células tiene que una aberración genética determinada usted pudo ir después con una terapia de mutación-alcance.”

Una vez que los investigadores descubrieron la correlación entre los niveles de purinas y la resistencia de radiación, se establecieron para demostrar si los cambios metabólicos hicieron real la radiación ser menos efectiva.

“Dimos a células más purinas. Las hizo más resistentes,” Wahl dice. “Nos llevamos las purinas. Las hizo más sensibles a la radiación. Y encontramos que hacía esto afectando a la capacidad de las células de reparar daño inducido por radiación de la DNA.”

Mudanza desde el laboratorio hacia la clínica

Para entender mejor si el alcance de metabolismo de la purina pudo ayudar a resistencia vencida a la radioterapia en pacientes, las personas utilizaron modelos del ratón del glioblastoma con los tumores crecidos de las células de los pacientes humanos.

Dieron los ratones una droga llamada mofetil del mycophenolate, o a MMF, que ciega biosíntesis de la purina y que se ha aprobado para el tratamiento del rechazo del trasplante de órgano desde 2000.

El incremento del tumor fue retrasado moderado en los ratones que recibieron radioterapia solamente o MMF solamente, pero parado casi totalmente en los ratones que recibieron ambos, Wahl explica. Las ventajas de MMF eran similares si los tumores animales fueron crecidos en los cerebros de los ratones o a otra parte en sus carrocerías, demostrando la capacidad de la droga de penetrar efectivo la barrera hematoencefálica -- cuál es crítico para tratar a enfermos de cáncer del cerebro.

“Puesto que el FDA ha encontrado ya la droga para ser bastante seguro de utilizar en los pacientes para un propósito, hace más fácil fijar una juicio clínica tuvo como objetivo una segunda enfermedad,” él dice.

Final, Wahl agrega, la investigación fue hecho posible por el ambiente colaborativo, multidisciplinario en el U-M -- donde los clínicos y los investigadores con experiencia en glioblastoma pueden team hacia arriba con otros que se especialicen en metabolismo del cáncer, el modelado de datos y poner en marcha de nuevas juicios clínicas.

“Nada de esto suceso sin todas estas diversas personas que comparten conocimiento, los modelos, los métodos y entusiasmo para diferenciar en las vidas de pacientes,” él dice.

Source:
Journal reference:

Zhou, W., et al. (2020) Purine metabolism regulates DNA repair and therapy resistance in glioblastoma. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-020-17512-x.