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Os pesquisadores relatam uma biópsia líquida para COVID-19

Um estudo novo publicado no medRxiv* do server da pré-impressão relata em julho de 2020 o potencial do ADN sem célula como um marcador da severidade da doença em COVID-19. Isto podia ajudar pacientes da triagem assim como fornecer um marcador prognóstico.

A pandemia COVID-19 actual é causada pelo coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) e transformou-se uma crise de saúde pública significativa em todo o mundo. É uma doença multisystemic, embora parece ser o mais reconhecível como a pneumonia severa que conduz à síndrome de aflição respiratória aguda (ARDS) em uma minoria significativa dos casos.

O facto permanece que a infecção é assintomática e, conseqüentemente, irreconhecível na maioria dos casos, permitindo sua propagação extensiva e rápida. Há uma grande necessidade de identificar os biomarkers capazes de prever a severidade da doença cedo sobre, para ajudar a controlar apropriadamente tais pacientes. Além disso, o mecanismo da doença é igualmente longe do espaço livre.

Doença do sistema múltiplo

A pesquisa prévia mostra que além dos pulmões, COVID-19 igualmente afecta o sangue, o coração, os rins, o fígado, e o cérebro. Uma resposta imune descontrolada é igualmente provavelmente um contribuinte à doença COVID-19 crítica, manifestando em alguns pacientes pediatras como a síndrome inflamatório do sistema múltiplo.

O estudo actual foi visado que explora o uso de ADN sem célula (cfDNA) na circulação na tentativa de encontrar os testes que podem determinar o ferimento que ocorre aos tecidos múltiplos simultaneamente. Um uso de tais testes será monitorar a ocorrência de ferimento às pilhas, aos tecidos, e aos órgãos de um paciente COVID-19. O segundo é avaliar a severidade da doença e prever seus resultados. E em terceiro lugar, podem ajudar a descobrir a participação de órgãos múltiplos nesta doença.

Que é cfDNA?

O teste pré-natal não invasor foi tornado possível pela primeira vez após ter encontrado que o cfDNA poderia ser usado para detectar anomalias genéticas no feto. Estas são partes curtos do ADN que circulam após a destruição de suas pilhas de contenção. Além disso, depois que as transplantações do contínuo-órgão, cfDNA do doador marcam a ocorrência da rejeção adiantada.

Mais recentemente, o cfDNA está sendo testado por técnicas epigenéticas para identificar seu tecido da origem. Os centros de pesquisa actuais nesta hipótese, apontando identificar os tecidos/órgãos feridos em COVID-19.

O estudo: cfDNA e tecidos da origem

Os pesquisadores examinaram 52 amostras de sangue de 5 adultos com o COVID-19, recolhido sobre 14 dias, junto com seis amostras dos pacientes com outras infecções respiratórias tais como a gripe B, o vírus syncytial respiratório, e os coronaviruses endémicos. Encontraram que o cfDNA do pulmão estêve aumentado em COVID-19 comparado a outras infecções respiratórias, assim como precursores do fígado e do glóbulo.

Testaram então 52 mais amostras de 28 pacientes COVID-19 registrados em um ensaio clínico, recolhido nos dias 1, 5, e 15 da época da matrícula enquanto estavam ainda no hospital na tâmara da coleção. Encontraram que o cfDNA do pulmão era mais alto do que a concentração média a mais alta dentro sobre 60% destes pacientes, e igualmente um cfDNA fígado-derivado mais alto e cfDNA erythroblast-derivado. A respeito do prazo, encontraram que o ferimento do tecido recuperou lentamente ao longo do tempo, com um aumento lento na contribuição relativa do cfDNA erythroblast-derivado ao longo do tempo.

Projecto do estudo. A) Duas coortes independentes foram usadas em nosso estudo: Primeiramente, uma coorte de alta freqüência da coleção com os 5 pacientes SARS-CoV-2 (n = 52 amostras) e 6 SARS-CoV-2 negativo, pacientes positivos do RNA-vírus (n = 6 amostras). Em segundo, uma experimentação randomized do controle de 28 pacientes SARS-CoV-2 com plasma em pontos de série do tempo (n = 52 amostras). 4 indivíduos saudáveis ofereceram o plasma para a análise sem célula do ADN. B) Trabalhos experimentais. o cfDNA é extraído do plasma e arranjar em seqüência do bissulfito do inteiro-genoma é executado. Paralelamente, os perfis do methylation da pilha e os genomas do tecido são obtidos das bases de dados disponíveis publicamente. os perfis do methylation do cfDNA são comparados àqueles de referências da pilha e do tecido para pressupr contribuições relativas dos tecidos às misturas do cfDNA. C) UMAP de regiões diferencial misturadas para os tipos isolados da pilha e do tecido usados como uma referência.
Projecto do estudo. A) Duas coortes independentes foram usadas em nosso estudo: Primeiramente, uma coorte de alta freqüência da coleção com os 5 pacientes SARS-CoV-2 (n = 52 amostras) e 6 SARS-CoV-2 negativo, pacientes positivos do RNA-vírus (n = 6 amostras). Em segundo, uma experimentação randomized do controle de 28 pacientes SARS-CoV-2 com plasma em pontos de série do tempo (n = 52 amostras). 4 indivíduos saudáveis ofereceram o plasma para a análise sem célula do ADN. B) Trabalhos experimentais. o cfDNA é extraído do plasma e arranjar em seqüência do bissulfito do inteiro-genoma é executado. Paralelamente, os perfis do methylation da pilha e os genomas do tecido são obtidos das bases de dados disponíveis publicamente. os perfis do methylation do cfDNA são comparados àqueles de referências da pilha e do tecido para pressupr contribuições relativas dos tecidos às misturas do cfDNA. C) UMAP de regiões diferencial misturadas para os tipos isolados da pilha e do tecido usados como uma referência.

o cfDNA reflecte ferimento e o tecido da origem

Os pesquisadores encontraram que em duas coortes diferentes dos pacientes COVID-19, havia uns sinais de ferimento ao pulmão, ao fígado, e ao rim. Igualmente encontraram que o cfDNA dos precursores vermelhos do glóbulo aumentou relativamente e absolutamente nestes pacientes comparados àqueles com outros infecções do vírus do RNA e controles saudáveis.

O cfDNA do rim era mais alto nos pacientes COVID-19 que morreram, em 1,5% contra 0,5% naqueles que sobreviveram, e 0,005% em controles saudáveis.

Um aumento na proporção relativa de cfDNA erythroblast-derivado mostrou aquele em qualquer momento, ele previu a mortalidade do paciente hospitalizado. Em uma contagem de 9, os pacientes tiveram um cfDNA mais alto do erythroblast do que quando a contagem era 7-8, embora todos os pacientes tinham aumentado significativamente o cfDNA do erythroblast.

Isto é provavelmente devido ao retorno aumentado e à produção da pilha vermelha depois da hemólise de COVID-10-induced, que é sinalizada por sua vez pela anemia comum nestes pacientes. De facto, este cfDNA corresponde às medidas clínicas da anemia. Os mecanismos por que a anemia é causada incluem a tempestade do hyperinflammation e do cytokine, a fagocitose das pilhas vermelhas secundárias à inflamação, e a formação de microthrombi, que consome pilhas vermelhas.

Os pesquisadores apoiam um outro mecanismo putativo, contudo, a saber, produção dysregulated da pilha vermelha secundária ao emperramento virus-ACE2, que os actos através do angiotensin os II. ferimentos directos ou indirectos aos precursores da pilha vermelha são uma outra fonte propor de cfDNA. Uma pesquisa mais adicional nos níveis de circulação de reticulocytes e de avaliação da medula será exigida para testar estas possibilidades.

Correlações do cfDNA do fígado com enzimas do fígado. Em conformidade com um outro papel, o estudo igualmente encontrou que a desidrogenase do lactato (LDH), conhecida para ser um marcador de dano de tecido e da divisão da pilha vermelha, é um predictor forte do resultado COVID-19, correlacionando bem com o cfDNA do erythroblast. O uso do cfDNA tecido-específico pode ajudar a detectar o tecido danificado de que LDH serve como um marcador.

Coorte de alta freqüência da coleção da amostra em UCSF. Contribuições relativas Paciente-específicas do tecido do A-B) para SARS-CoV-2 os pacientes (a) e os outros pacientes da infecção do RNA-vírus (b). Os triângulos indicam tempos da amostra. C) Heatmaps da dissimilitude de Zurro-Curtis. D) Scatterplot da dissimilitude patientspecific de Zurro-Curtis (deixada) e do boxplot da dissimilitude de Zurro-Curtis entre proporções do tecido do cfDNA das amostras recolhidas do mesmo dia (dentro de 24 horas), a mesma pessoa (mas não dentro de 24 horas), ou de todos os pacientes (direitos). E) Comparação de uma fracção do tecido de quatro tipos da pilha e do tecido (neutrófilo, erythroblast, pulmão e fígado) entre os pacientes SARS-CoV-2 positivos e os outros pacientes do positivo do RNA-vírus. *: p-valor < 0,05; **: p-valor < 0,01; ***: p-valor < 0,001 (p-valores calculados usando um teste de Wilcoxon)
Coorte de alta freqüência da coleção da amostra em UCSF. Contribuições relativas Paciente-específicas do tecido do A-B) para SARS-CoV-2 os pacientes (a) e os outros pacientes da infecção do RNA-vírus (b). Os triângulos indicam tempos da amostra. C) Heatmaps da dissimilitude de Zurro-Curtis. D) Scatterplot da dissimilitude patientspecific de Zurro-Curtis (deixada) e do boxplot da dissimilitude de Zurro-Curtis entre proporções do tecido do cfDNA das amostras recolhidas do mesmo dia (dentro de 24 horas), a mesma pessoa (mas não dentro de 24 horas), ou de todos os pacientes (direitos). E) Comparação de uma fracção do tecido de quatro tipos da pilha e do tecido (neutrófilo, erythroblast, pulmão e fígado) entre os pacientes SARS-CoV-2 positivos e os outros pacientes do positivo do RNA-vírus. *: p-valor < 0,05; **: p-valor < 0,01; ***: p-valor < 0,001 (p-valores calculados usando um teste de Wilcoxon)

Prognóstico ligado para totalizar o cfDNA

O estudo observa, “uma contagem clínica de 7 ou maior (indicando a necessidade para a admissão à unidade de cuidados intensivos e à ventilação mecânica invasora), foi associado com um forte aumento na carga total do cfDNA.” Os últimos aumentaram decuplamente o frp, 1,5 g/μL nos pacientes com as contagens entre 4-6 e 7-9.

Os pesquisadores encontraram que a quantidade total de cfDNA era comparável à escala ordinal do WHO para a doença progressiva. Enquanto a quantidade de cfDNA aumentou, fez assim o número de admissões à unidade de cuidados intensivos (ICU) e o número de pacientes que ventilação mecânica necessário.

Interessante, não havia nenhuma diferença significativa nos níveis de cfDNA no soro dos pacientes tratados com o lopinavir/ritonavir, apoiando umas experimentações mais adiantadas que não fornecessem a prova definitiva da eficácia deste tratamento acima do cuidado padrão.

Implicações e conclusão

O estudo resume,” nós encontramos o apoio significativo para o serviço público do cfDNA que perfila como uma ferramenta prognóstica para a detecção atempada e a monitoração da pilha e do ferimento do tecido associados com o COVID-19.” Este teste mìnima invasor permite não somente uma imagem mais detalhada da severidade clínica da doença na altura da apresentação mas igualmente fornece a evidência de sua correlação como um biomarker seguro da severidade nos ensaios clínicos de drogas novas propor para o tratamento de COVID-19.

Em segundo lugar, reduzem para baixo um aspecto específico, a saber, o cfDNA total, que pode ser medido barata dentro de uma hora, para a comparação de resultados pacientes nos ensaios clínicos assim como determinando a gestão paciente no cuidado actual.

Observação *Important

o medRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

Citations

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