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Los investigadores denuncian una biopsia líquida para COVID-19

Un nuevo estudio publicado en el medRxiv* del servidor de la prueba preliminar denuncia en julio de 2020 el potencial de la DNA sin células como marcador de la severidad de la enfermedad en COVID-19. Esto podía ayudar a pacientes de la clasificación así como ofrecer un marcador pronóstico.

El pandémico actual COVID-19 es causado por el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática y se ha convertido en una crisis de salud pública importante en todo el mundo. Es una enfermedad multisystemic, aunque aparece ser el más reconocible como pulmonía severa que lleva al síndrome de señal de socorro respiratoria agudo (ARDS) en una minoría importante de casos.

El hecho sigue siendo que la infección está asintomática y, por lo tanto, irreconocible en la mayoría de los casos, permitiendo su extensión extensa y rápida. Hay una gran necesidad de determinar los biomarkers capaces de predecir la severidad de la enfermedad a principios de, para ayudar a manejar a tales pacientes apropiadamente. Por otra parte, el mecanismo de la enfermedad está también lejos de claro.

Enfermedad del multisistema

La investigación anterior muestra que además de los pulmones, COVID-19 también afecta a la sangre, al corazón, a los riñones, al hígado, y al cerebro. Una inmunorespuesta incontrolada es también probablemente un contribuidor a la enfermedad crítica COVID-19, manifestando en algunos pacientes pediátricos como síndrome inflamatorio del multisistema.

El estudio actual fue dirigido que exploraba el uso de la DNA sin células (cfDNA) en la circulación en un intento por encontrar las pruebas que pueden cuantificar el daño que ocurre a los tejidos múltiples simultáneamente. Un uso de tales pruebas será vigilar el acontecimiento del daño a las células, a los tejidos, y a los órganos de un paciente COVID-19. El segundo es evaluar la severidad de la enfermedad y predecir sus resultados. Y en tercer lugar, pueden ayudar a destapar la implicación de órganos múltiples en esta enfermedad.

¿Cuál es cfDNA?

La prueba prenatal no invasor fue hecha posible por primera vez después de encontrar que el cfDNA se podría utilizar para descubrir anomalías genéticas en el feto. Éstos son pedazos cortos de la DNA que circulan después de la destrucción de sus células que contienen. Una vez más después de que los trasplantes del sólido-órgano, cfDNA del donante marquen el acontecimiento del rechazo temprano.

Más recientemente, el cfDNA está siendo probado por técnicas epigenéticas para determinar su tejido del origen. Los actuales centros de investigación en esta hipótesis, apuntando determinar los tejidos/los órganos heridos en COVID-19.

El estudio: cfDNA y tejidos del origen

Los investigadores examinaron 52 muestras de sangre a partir de 5 adultos con COVID-19, cerco durante 14 días, junto con seis muestras de pacientes con otras infecciones respiratorias tales como gripe B, virus sincitial respiratorio, y los coronaviruses endémicos. Encontraron que el cfDNA del pulmón fue aumentado de COVID-19 comparado a otras infecciones respiratorias, así como los precursores del hígado y del glóbulo.

Entonces probaron 52 más muestras a partir de 28 pacientes COVID-19 alistados en una juicio clínica, cerco en los días 1, 5, y 15 desde la inscripción mientras todavía estuvieran en hospital en la fecha de la colección. Encontraron que el cfDNA del pulmón era más alto que la concentración media más alta hacia adentro sobre el 60% de estos pacientes, y también un cfDNA hígado-derivado más alto y cfDNA erythroblast-derivado. Respecto al marco de tiempo, encontraron que el daño del tejido se recuperó despacio en un cierto plazo, con un aumento lento en la contribución relativa del cfDNA erythroblast-derivado en un cierto plazo.

Diseño del estudio. A) Dos cohortes independientes fueron utilizadas en nuestro estudio: Primero, una cohorte de alta frecuencia de la colección con 5 pacientes SARS-CoV-2 (n = 52 muestras) y 6 SARS-CoV-2 negativa, pacientes positivos del ARN-virus (n = 6 muestras). En segundo lugar, una juicio seleccionada al azar del mando de 28 pacientes SARS-CoV-2 con plasma en los puntos seriales del tiempo (n = 52 muestras). 4 individuos sanos se ofrecieron voluntariamente el plasma para el análisis sin células de la DNA. B) Flujo de trabajo experimental. el cfDNA se extrae de plasma y se realiza la secuencia del bisulfito del entero-genoma. Paralelamente, los perfiles de la metilación de la célula y los genomas del tejido se obtienen de bases de datos público-disponibles. los perfiles de la metilación del cfDNA se comparan a los de las referencias de la célula y del tejido para deducir contribuciones relativas de tejidos a las mezclas del cfDNA. C) UMAP de las regiones diferenciado desnaturalizadas para los tipos aislados de la célula y del tejido usados como referencia.
Diseño del estudio. A) Dos cohortes independientes fueron utilizadas en nuestro estudio: Primero, una cohorte de alta frecuencia de la colección con 5 pacientes SARS-CoV-2 (n = 52 muestras) y 6 SARS-CoV-2 negativa, pacientes positivos del ARN-virus (n = 6 muestras). En segundo lugar, una juicio seleccionada al azar del mando de 28 pacientes SARS-CoV-2 con plasma en los puntos seriales del tiempo (n = 52 muestras). 4 individuos sanos se ofrecieron voluntariamente el plasma para el análisis sin células de la DNA. B) Flujo de trabajo experimental. el cfDNA se extrae de plasma y se realiza la secuencia del bisulfito del entero-genoma. Paralelamente, los perfiles de la metilación de la célula y los genomas del tejido se obtienen de bases de datos público-disponibles. los perfiles de la metilación del cfDNA se comparan a los de las referencias de la célula y del tejido para deducir contribuciones relativas de tejidos a las mezclas del cfDNA. C) UMAP de las regiones diferenciado desnaturalizadas para los tipos aislados de la célula y del tejido usados como referencia.

el cfDNA refleja daño y el tejido del origen

Los investigadores encontraron que en dos diversas cohortes de los pacientes COVID-19, había signos del daño al pulmón, al hígado, y al riñón. También encontraron que el cfDNA de precursores rojos del glóbulo aumentó relativamente y absolutamente de estos pacientes comparados a ésos con otras infecciones del virus del ARN y mandos sanos.

El cfDNA del riñón era más alto en los pacientes COVID-19 que murieron, en 1,5% comparado con 0,5% en los que sobrevivieron, y 0,005% en mandos sanos.

Un aumento en la proporción relativa de cfDNA erythroblast-derivado mostró eso en cualquier momento, él predijo la mortalidad del paciente hospitalizado. En una muesca de 9, los pacientes tenían cfDNA más alto del erythroblast que cuando la muesca era 7-8, aunque todos los pacientes habían aumentado importante el cfDNA del erythroblast.

Esto es probablemente debido a la rotación creciente y a la producción del glóbulo rojo después de la hemólisis de COVID-10-induced, que a su vez es hecha señales por la anemia común en estos pacientes. De hecho, este cfDNA corresponde a las dimensiones clínicas de la anemia. Los mecanismos por los cuales la anemia es causada incluyen la tormenta del hyperinflammation y del cytokine, la fagocitosis de los glóbulos rojos secundarios a la inflamación, y la formación de microthrombi, que consume los glóbulos rojos.

Los investigadores soportan otro mecanismo supuesto, sin embargo, a saber, producción dysregulated del glóbulo rojo secundaria al atascamiento virus-ACE2, que los actos vía la angiotensina II. daños directos o indirectos a los precursores del glóbulo rojo son otra fuente propuesta del cfDNA. La investigación adicional en los niveles de circulación de reticulocytes y de evaluación de la médula será requerida para probar estas posibilidades.

Correlativos del cfDNA del hígado con las enzimas del hígado. De común acuerdo con otro papel, el estudio también encontró que la deshidrogenasa del lactato (LDH), sabida para ser un marcador del daño tisular y de la avería del glóbulo rojo, es un calculador fuerte del resultado COVID-19, correlacionando bien con el cfDNA del erythroblast. El uso del cfDNA tejido-específico puede ayudar a descubrir el tejido dañado cuyo LDH sirve como marcador.

Cohorte de alta frecuencia de la colección de la muestra en UCSF. Contribuciones relativas Paciente-específicas del tejido del A-B) para SARS-CoV-2 los pacientes (a) y otros pacientes de la infección del ARN-virus (b). Los triángulos indican tiempos del muestreo. C) Heatmaps de la desemejanza de Rebuzno-Curtis. D) Scatterplot de la desemejanza patientspecific de Rebuzno-Curtis (dejada) y del boxplot de la desemejanza de Rebuzno-Curtis entre las proporciones del tejido del cfDNA de las muestras cerco del mismo día (en el plazo de 24 horas), la misma persona (pero no en el plazo de 24 horas), o de todos los pacientes (derechos). E) Comparación de la fracción del tejido de cuatro tipos de la célula y del tejido (neutrófilo, erythroblast, pulmón y hígado) entre los pacientes positivos SARS-CoV-2 y otros pacientes del positivo del ARN-virus. *: p-valor < 0,05; **: p-valor < 0,01; ***: p-valor < 0,001 (p-valores calculados usando una prueba de Wilcoxon)
Cohorte de alta frecuencia de la colección de la muestra en UCSF. Contribuciones relativas Paciente-específicas del tejido del A-B) para SARS-CoV-2 los pacientes (a) y otros pacientes de la infección del ARN-virus (b). Los triángulos indican tiempos del muestreo. C) Heatmaps de la desemejanza de Rebuzno-Curtis. D) Scatterplot de la desemejanza patientspecific de Rebuzno-Curtis (dejada) y del boxplot de la desemejanza de Rebuzno-Curtis entre las proporciones del tejido del cfDNA de las muestras cerco del mismo día (en el plazo de 24 horas), la misma persona (pero no en el plazo de 24 horas), o de todos los pacientes (derechos). E) Comparación de la fracción del tejido de cuatro tipos de la célula y del tejido (neutrófilo, erythroblast, pulmón y hígado) entre los pacientes positivos SARS-CoV-2 y otros pacientes del positivo del ARN-virus. *: p-valor < 0,05; **: p-valor < 0,01; ***: p-valor < 0,001 (p-valores calculados usando una prueba de Wilcoxon)

Pronóstico conectado para sumar el cfDNA

El estudio observa, “muesca clínica de 7 o mayor (indicando la necesidad de la admisión a la Unidad de Cuidados Intensivos y a la ventilación mecánica invasor), fue asociado a un claro aumento en la carga total del cfDNA.” Estes último aumentaron el frp décuplo, 1,5 g/μL en pacientes con las muescas entre 4-6 y 7-9.

Los investigadores encontraron que la cantidad total de cfDNA era comparable a la escala ordinal del WHO para la enfermedad progresiva. Mientras que la cantidad de cfDNA aumentó, hizo tan el número de admisiones a la Unidad de Cuidados Intensivos (ICU) y el número de pacientes que necesitaron la ventilación mecánica.

Interesante, no había diferencia importante en los niveles de cfDNA en el suero de los pacientes tratados con lopinavir/ritonavir, soportando juicios anteriores que no proporcionaron la prueba definitiva de la eficacia de este tratamiento encima del cuidado estándar.

Implicaciones y conclusión

El estudio resume,” encontramos el apoyo importante para la utilidad del cfDNA que perfila como herramienta pronóstica para la detección temprana y vigilar de la célula y del daño del tejido asociados a COVID-19.” Esta prueba como mínimo invasor no sólo permite un retrato más detallado de la severidad clínica de la enfermedad a la hora de la presentación pero también proporciona pruebas de su correlación como biomarker seguro de la severidad en juicios clínicas de las nuevas drogas propuestas para el tratamiento de COVID-19.

En segundo lugar, estrechan hacia abajo un aspecto específico, a saber, el cfDNA total, que se puede medir barato dentro de una hora, para la comparación de resultados pacientes en juicios clínicas así como para determinar a la administración paciente en cuidado actual.

Advertencia *Important

el medRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

Citations

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