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Le vaccin bivalent neuf fournit communiqué par les cellules robuste et l'immunité humorale contre SARS-CoV-2

Dans une étude d'inauguration de bioRxiv*, les chercheurs des USA expliquent la capacité du vaccin humain bivalent de la deuxième génération du sérotype 5 d'adénovirus (hAd5) pour induire cellulaire et l'immunité humorale contre le coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère - utilisant une séquence protéique de S optimisée pour l'expression de surface de cellules et un antigène économisé de nucleocapsid conçu pour être transporté au compartiment sous-cellulaire endosomal.

Micrographe électronique de lecture de Colorized d
Micrographe électronique de lecture de Colorized d'une cellule fortement infectée avec des particules du virus SARS-CoV-2 (jaune), d'isolement dans un échantillon patient. Image saisie à l'installation intégrée par NIAID de recherches (IRF) dans le fort Detrick, le Maryland. Crédit : NIAI

En réponse à la crise de santé actuelle portée par la pandémie de la maladie de coronavirus (COVID-19), la recherche pour un coffre-fort et le vaccin efficace qui obtiendront des réactions immunitaires durables est de l'importance extrême.

On le sait que SARS-CoV-2 utilise la protéine de S et son domaine récepteur-grippant (RBD) pour agir l'un sur l'autre avec de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) pour présenter des cellules humaines. En conséquence, la plupart des vaccins sous la protéine de l'objectif de développement S afin d'obtenir la production des anticorps contre RBD, mais guider également adéquat la réaction immunitaire à cellule T.

Malgré le besoin urgent pour la mise au point du vaccin SARS-CoV-2 rapide, la confiance dans seulement une cargaison d'antigène ou la voie immunologique (comme actuel vu dans les vaccins monovalents en cours de développement) n'est pas sans risques. Par exemple, les souches virales neuves avec des mutations en protéine de S peuvent apparaître et rendre les vaccins développés inutiles.

Afin de surmonter le risque mentionné ci-dessus et fournir les antigènes complémentaires, les chercheurs d'ImmunityBio Inc. et l'École de Médecine d'Icahn au mont Sinaï à New York ont ajouté une séquence protéique optimisée de N, qui a un rôle dans la réplication virale, l'ensemble de particules, et le desserrage.

Le virus SARS-CoV-2, pointe, [E1-, E2b-, E3-] le vecteur hAd5 et éléments de candidat de vaccin. (a) La protéine Trimeric de la pointe (s) () est manifestée sur la surface virale ; la protéine du nucleocapsid (n) () est associée à l
Le virus SARS-CoV-2, pointe, [E1-, E2b-, E3-] le vecteur hAd5 et éléments de candidat de vaccin. (a) La protéine Trimeric de la pointe (s) (▼) est manifestée sur la surface virale ; la protéine du nucleocapsid (n) () est associée à l'ARN viral. (b) Le domaine obligatoire de récepteur (RBD) est dans la région S1, suivie d'autres régions fonctionnelles, du domaine de transmembrane (TM) et du C-terminus (CT), qui est dans le virus. (c) Le vecteur humain de la seconde génération du sérotype 5 d'adénovirus (hAd5) utilisé a les régions E1, E2b, et E3 effacées. Des éléments sont montrés pour (d) le type sauvage de S (S-WT), (e) le S-RBD avec le domaine à cellule T amélioré de stimulation (S RBD-ETSD), (f) la S-Fusion, (G) N-ETSD, et (h) la S-Fusion hAd5 bivalente + le N-ETSD ; LP - peptide de chef.

Un vecteur recombiné de la deuxième génération

En bref, la plate-forme de vaccin utilisée dans cette étude représente un vecteur humain recombiné de la deuxième génération du sérotype 5 d'adénovirus (hAd5) qui héberge des omissions dans des régions du gène E1, E2b, et E3.

Un tel vecteur peut principalement être distingué d'autres [E1-, E3-] plates-formes Ad5 recombinées de première génération en ayant des omissions complémentaires dans la région tôt du gène 2b (E2b), qui retirent l'expression de la polymérase d'ADN viral.

Puisque ces omissions rendent la plate-forme hAd5 efficace même en présence de l'immunité existante d'adénovirus, elle peut activer l'expression relativement à long terme d'antigène sans admission significative d'immunité d'anti-vecteur. Bien plus important, ce vecteur d'AD de prochain rétablissement a montré pour être sûr dans plus de 125 patients avec des tumeurs solides.

Après optimisation de vecteur, ce modèle vaccinique novateur d'élément a fondamentalement comporté une S-Fusion + la séquence de N-ETSD. Plus particulièrement, les chercheurs ont d'abord conçu un domaine à cellule T amélioré de stimulation (ETSD) à l'antigène de nucleocapsid (n) pour permettre le traitement et l'exposé nécessaires.

Supplémentaire, ils ont optimisé la protéine sauvage « séquence du type S de fusion de S » pour manifester la région hautement antigénique de RBD de la protéine de S sur la surface de cellules. Ceci a été fait pour augmenter la stabilité et la probabilité du pliage indigène.

Une protection plus grande contre SARS-CoV-2

« Une recherche de clés de notre élément est ce N-ETSD, que nous montrons est dirigés vers le compartiment d'endosomal/lysosomal, obtient une réaction de CD4+, une nécessité pour l'admission des cellules de T de mémoire et des cellules d'assistant pour la production d'anticorps de cellules de B », des auteurs d'étude récapitulent leurs découvertes.

La réaction à cellule T aux antigènes de S et de N exprimés par la S-Fusion hAd5 + le N-ETSD a compris la production des cytokines multiples, telles que le facteur-alpha d'interféron-gamma et de nécrose tumorale, qui est quelque peu compatible avec l'immunité antimicrobienne couronnée de succès contre bactérien et des viraux infection.

De même, de telles réactions à cellule T de polycytokine à la protéine de SARS-CoV-2 N sont en conformité avec les patients COVID-19 récupérés, indiquant que la S-Fusion hAd5 bivalente + le vaccin de N-ETSD peuvent fournir aux sujets vacciniques une protection plus grande contre SARS-CoV-2.

Contrairement à la protéine de N, la protéine de S (ici exprimée comme S-Fusion avec l'expression améliorée de cellule-surface de RBD et l'intégrité conformationnelle) a produit des cellules de T de CD8+ principalement dans cette étude. En conclusion, les réactions immunitaires de lymphocyte T et d'anticorps à S et à N ont expliqué une polarisation de la T-aide 1 (Th1).

Réaction de cellules robustes de T et de B

« Nos résultats ont confirmé notre objectif vaccinique de modèle, prouvant que la S-Fusion les niveaux élevés induits des réactions à cellule T d'antigène-détail contre S comparé au type sauvage clouent la protéine, » mettent l'accent sur des auteurs d'étude en leur papier de bioRxiv.

D'ailleurs, le pouvoir de la réaction des anticorps produite après la vaccination avec la S-Fusion hAd5 + le N-ETSD a indiqué la preuve d'un effet élevé de neutralisation, qui a été réalisé même à un facteur élevé de dilution.

« A basé sur ces découvertes, nous avancent cette S-Fusion hAd5 bivalente de prochain rétablissement + vaccin de N-ETSD en tant que notre candidat clinique de fil à déterminer sa capacité de fournir communiqué par les cellules robuste et durable et l'immunité humorale contre l'infection SARS-CoV-2 », concluent des auteurs d'étude.

Les études complémentaires explorant cet élément vaccinique dans des formulations orales, sublinguales, et intranasales pour produire l'immunité muqueuse (à côté de communiqué par les cellules et de l'immunité humorale) sont déjà en cours. C'est une autre découverte à la recherche pour le « Saint Graal » actuel en biomédecine - pour découvrir un vaccin COVID-19 idéal qui réaction de mémoire produira de cellules à long terme de T et de B.

Avis *Important

le medRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
  • Rice, A. et al. (2020). A Next Generation Bivalent Human Ad5 COVID-19 Vaccine Delivering Both Spike and Nucleocapsid Antigens Elicits Th1 Dominant CD4+, CD8+ T-cell and Neutralizing Antibody Responses. bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2020.07.29.227595.
Dr. Tomislav Meštrović

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Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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