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Il nuovo vaccino bivalente consegna l'immunità comunicata per cellule ed umorale robusta contro SARS-CoV-2

In uno studio approfondito del bioRxiv*, i ricercatori degli Stati Uniti dimostrano la capacità del vaccino umano bivalente di prossima generazione del sierotipo 5 dell'adenovirus (hAd5) per l'induzione sia dell'immunità cellulare che umorale contro il coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo - facendo uso sia di una sequenza della proteina di S ottimizzata per l'espressione della superficie delle cellule che di un antigene conservato del nucleocapsid destinato per essere trasportato al compartimento sottocellulare endosomal.

Microscopio elettronico a scansione di Colorized di una cella infettata molto con le particelle del virus SARS-CoV-2 (giallo), isolate da un campione paziente. L
Microscopio elettronico a scansione di Colorized di una cella infettata molto con le particelle del virus SARS-CoV-2 (giallo), isolate da un campione paziente. Immagine catturata alla funzione di ricerca integrata NIAID (IRF) in Detrick forte, Maryland. Credito: NIAI

In risposta alla crisi di salubrità in corso portata dalla pandemia di malattia di coronavirus (COVID-19), la ricerca per una cassaforte e l'efficace vaccino che susciteranno le risposte immunitarie durevoli è di massima importanza.

È conosciuto che SARS-CoV-2 utilizza la proteina di S ed il suo dominio dell'ricevitore-associazione (RBD) per interagire con l'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2) per entrare nelle cellule umane. Di conseguenza, la maggior parte dei vaccini in sviluppo mirano alla proteina di S per suscitare la produzione degli anticorpi contro RBD, ma anche dirigere adeguatamente la risposta immunitaria a cellula T.

Nonostante il bisogno urgente per sviluppo del vaccino rapido SARS-CoV-2, il ricorso a soltanto un carico dell'antigene o la via immunologica (come corrente veduto nei vaccini monovalenti in sviluppo) non è senza rischi. Per esempio, i nuovi sforzi virali con le mutazioni in proteina di S possono emergere e rendere i vaccini sviluppati inefficaci.

Per sormontare il rischio suddetto e per fornire gli antigeni supplementari, i ricercatori da ImmunityBio Inc. e la scuola di medicina di Icahn al monte Sinai in New York hanno aggiunto una sequenza ottimizzata della proteina di N, che ha un ruolo nella replicazione virale, nell'installazione della particella e nella versione.

Il virus SARS-CoV-2, punta, il vettore hAd5 [E1-, E2b-, E3-] e costruzioni del candidato del vaccino. (a) La proteina Trimeric della punta (s) () video sulla superficie virale; la proteina del nucleocapsid (n) () è associata con il RNA virale. (b) il dominio obbligatorio del ricevitore è all
Il virus SARS-CoV-2, punta, il vettore hAd5 [E1-, E2b-, E3-] e costruzioni del candidato del vaccino. (a) La proteina Trimeric della punta (s) (▼) video sulla superficie virale; la proteina del nucleocapsid (n) () è associata con il RNA virale. (b) il dominio obbligatorio del ricevitore (RBD) è all'interno della regione S1, seguita da altre regioni funzionali, dal dominio del transmembrane (TM) e dall'C-estremità (CT), che è all'interno del virus. (c) il vettore umano di seconda generazione del sierotipo dell'adenovirus 5 (hAd5) usato hanno le regioni E1, E2b e E3 cancellate. Le costruzioni sono indicate per (d) tipo selvaggio di S (S-WT), (e) S-RBD con il dominio a cellula T migliorato di stimolo (S RBD-ETSD), (f) S-Fusione, (g) N-ETSD e (h) S-Fusione bivalente hAd5 + N-ETSD; LP - peptide della guida.

Un vettore recombinante di prossima generazione

In breve, la piattaforma del vaccino utilizzata in questo studio rappresenta un vettore umano recombinante di prossima generazione del sierotipo 5 dell'adenovirus (hAd5) che harbors le eliminazioni nelle regioni del gene E1, E2b e E3.

Tale vettore può soprattutto essere distinto da altre [E1-, E3-] piattaforme recombinanti di prima generazione Ad5 avendo eliminazioni supplementari nella regione iniziale del gene 2b (E2b), che eliminano l'espressione della DNA polimerasi virale.

Poiché queste eliminazioni rendono la piattaforma hAd5 efficace anche in presenza di immunità attuale dell'adenovirus, può permettere all'espressione relativamente a lungo termine dell'antigene senza induzione significativa di immunità di anti-vettore. Ancor più importante, questo vettore dell'annuncio della generazione seguente ha indicato per essere sicuro in più di 125 pazienti con i tumori solidi.

Dopo l'ottimizzazione di vettore, questa progettazione vaccino innovatrice della costruzione ha compreso basicamente una S-Fusione + la sequenza di N-ETSD. Più specificamente, i ricercatori in primo luogo hanno progettato un dominio a cellula T migliorato di stimolo (ETSD) all'antigene del nucleocapsid (n) per permettere il trattamento e la presentazione necessari.

Ulteriormente, hanno ottimizzato il tipo selvaggio la proteina “sequenza di S di fusione di S„ per video la regione altamente antigenica di RBD di proteina di S sulla superficie delle cellule. Ciò è stata fatta per aumentare la stabilità e la probabilità della piegatura indigena.

Maggior protezione contro SARS-CoV-2

“Un'individuazione chiave della nostra costruzione è quel N-ETSD, che mostriamo siamo diretti verso il compartimento di endosomal/lysosomal, suscitiamo una risposta di CD4+, una necessità per induzione delle celle di T di memoria e celle di assistente per produzione dell'anticorpo del linfocita B„, autori di studio riassume i loro risultati.

La risposta a cellula T sia agli antigeni di N che di S espressi da S-Fusione hAd5 + da N-ETSD ha compreso la produzione delle citochine multiple, quali le gamme interferone e l'fattore-alfa di necrosi del tumore, che è in qualche modo coerente con riuscita immunità antimicrobica contro le infezioni batteriche e virali.

Inoltre, tali risposte a cellula T di polycytokine alla proteina di SARS-CoV-2 N sono in conformità con i pazienti recuperati COVID-19, indicanti che la S-Fusione bivalente hAd5 + il vaccino di N-ETSD possono fornire agli oggetti vaccino la maggior protezione contro SARS-CoV-2.

Contrariamente alla proteina di N, la proteina di S (qui espressa come S-Fusione con l'espressione migliorata della cella-superficie di RBD e l'integrità conformazionale) ha generato principalmente le celle di T di CD8+ in questo studio. Per concludere, sia le risposte immunitarie dell'anticorpo che della cellula T alla S ed a N hanno dimostrato una tendenziosità dell'T-assistente 1 (Th1).

Risposta robusta del linfocita B e di T

“I nostri risultati hanno confermato il nostro scopo vaccino di progettazione, indicante che la S-Fusione indotta ha elevato i livelli di risposte a cellula T antigene-specifiche contro la S confrontata alla proteina selvaggio tipa della punta,„ sottolineano gli autori di studio in loro documento del bioRxiv.

Inoltre, la potenza della risposta dell'anticorpo generata dopo la vaccinazione con la S-Fusione hAd5 + N-ETSD ha rivelato la prova di alto effetto di neutralizzazione, che è stato raggiunto anche ad un alto fattore di diluizione.

“Ha basato su questi risultati, noi stanno avanzando questa S-Fusione bivalente hAd5 della generazione seguente + il vaccino di N-ETSD come nostro candidato clinico del cavo da provare a sua capacità di fornire comunicato per cellule robusto e durevole e l'immunità umorale contro l'infezione SARS-CoV-2„, conclude gli autori di studio.

Gli studi supplementari che esplorano questa costruzione vaccino nelle formulazioni orali, sublinguali ed intranasali per indurre l'immunità mucosa (accanto ad immunità comunicata per cellule ed umorale) sono già in corso. Ciò è un'altra innovazione nella ricerca per “il sacro Graal„ corrente in biomedicina - scoprire un vaccino ideale COVID-19 che genererà risposta di memoria a lungo termine del linfocita B e di T.

Avviso *Important

il medRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
  • Rice, A. et al. (2020). A Next Generation Bivalent Human Ad5 COVID-19 Vaccine Delivering Both Spike and Nucleocapsid Antigens Elicits Th1 Dominant CD4+, CD8+ T-cell and Neutralizing Antibody Responses. bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2020.07.29.227595.
Dr. Tomislav Meštrović

Written by

Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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