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A vacina bivalente nova entrega a imunidade comunicada pelas células e humoral robusta contra SARS-CoV-2

Em um estudo inovador do bioRxiv*, os pesquisadores dos E.U. demonstram a capacidade da vacina humana bivalente do serotype 5 do vírus adenóide da próxima geração (hAd5) para induzir a imunidade celular e humoral contra o coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) - usando uma seqüência da proteína de S aperfeiçoada para a expressão da superfície da pilha e um antígeno conservado do nucleocapsid projetado ser transportado ao compartimento subcelular endosomal.

Micrografia de elétron da exploração de Colorized de uma pilha contaminada pesadamente com as partículas do vírus SARS-CoV-2 (amarelo), isoladas de uma amostra paciente. A imagem capturada no NIAID integrou a instalação de investigação no forte Detrick, Maryland. Crédito: NIAI
Micrografia de elétron da exploração de Colorized de uma pilha contaminada pesadamente com as partículas do vírus SARS-CoV-2 (amarelo), isoladas de uma amostra paciente. Imagem capturada na instalação de investigação integrada NIAID (IRF) no forte Detrick, Maryland. Crédito: NIAI

Em resposta à crise de saúde em curso trazida pela pandemia da doença do coronavirus (COVID-19), a procura para um cofre forte e a vacina eficaz que induzirão respostas imunes duráveis são da importância máxima.

Sabe-se que SARS-CoV-2 utiliza a proteína de S e seu domínio receptor-obrigatório (RBD) para interagir com a enzima deconversão 2 (ACE2) para incorporar pilhas humanas. Conseqüentemente, a maioria de vacinas visam em desenvolvimento a proteína de S a fim induzir a produção de anticorpos contra RBD, mas dirigir igualmente adequadamente a resposta imune de célula T.

Contudo da necessidade urgente para a revelação SARS-CoV-2 vacinal rápida, a confiança em somente uma carga do antígeno ou o caminho imunológico (como visto actualmente nas vacinas monovalentes em desenvolvimento) não são sem riscos. Por exemplo, as tensões virais novas com mutações na proteína de S podem emergir e tornar vacinas desenvolvidas ineficazes.

A fim superar o risco acima mencionado e fornecer antígenos adicionais, os pesquisadores de ImmunityBio Inc. e a Faculdade de Medicina de Icahn no monte Sinai em New York adicionaram uma seqüência aperfeiçoada da proteína de N, que tivesse um papel na réplica viral, no conjunto da partícula, e na liberação.

O vírus SARS-CoV-2, ponto, [E1-, E2b-, E3-] o vector hAd5 e construções do candidato da vacina. (a) A proteína Trimeric do ponto (s) () é indicada na superfície viral; o nucleocapsid (N) a proteína () é associada com o RNA viral. (b) O domínio obrigatório do receptor está dentro da região S1, seguida por outras regiões funcionais, pelo domínio da transmembrana (TM) e pelo C-término, que está dentro do vírus. (c) O vector humano de segunda geração do serotype 5 do vírus adenóide (hAd5) usado tem as regiões E1, E2b, e E3 suprimidas. As construções são mostradas para (d) o tipo selvagem de S (S-WT), (e) o S-RBD com o domínio de célula T aumentado da estimulação (S RBD-ETSD), (f) a S-Fusão, (g) o N-ETSD, e (h) a S-Fusão hAd5 bivalente + o N-ETSD; LP - Peptide do líder.
O vírus SARS-CoV-2, ponto, [E1-, E2b-, E3-] o vector hAd5 e construções do candidato da vacina. (a) A proteína Trimeric do ponto (s) (▼) é indicada na superfície viral; o nucleocapsid (N) a proteína () é associada com o RNA viral. (b) O domínio obrigatório do receptor (RBD) está dentro da região S1, seguida por outras regiões funcionais, pelo domínio da transmembrana (TM) e pelo C-término (CT), que está dentro do vírus. (c) O vector humano de segunda geração do serotype 5 do vírus adenóide (hAd5) usado tem as regiões E1, E2b, e E3 suprimidas. As construções são mostradas para (d) o tipo selvagem de S (S-WT), (e) o S-RBD com o domínio de célula T aumentado da estimulação (S RBD-ETSD), (f) a S-Fusão, (g) o N-ETSD, e (h) a S-Fusão hAd5 bivalente + o N-ETSD; LP - Peptide do líder.

Um vector de recombinação da próxima geração

Em curto, a plataforma da vacina utilizada neste estudo representa um vector humano de recombinação do serotype 5 do vírus adenóide da próxima geração (hAd5) que abrigue supressões em regiões do gene E1, E2b, e E3.

Tal vector pode primeiramente ser distinto de outras plataformas Ad5 de recombinação da primeiro-geração [E1-, E3-] tendo os supressões adicionais na região adiantada do gene 2b (E2b), que removem a expressão da polimerase de ADN viral.

Desde que estes supressões fazem a plataforma hAd5 eficaz mesmo na presença de imunidade existente do vírus adenóide, pode permitir a expressão relativamente a longo prazo do antígeno sem indução significativa da imunidade do anti-vector. Ainda mais importante, este vector do anúncio da próxima geração mostrou para ser seguro em mais de 125 pacientes com tumores contínuos.

Após a optimização do vector, este projecto vacinal inovativo da construção compreendeu basicamente uma S-Fusão + a seqüência de N-ETSD. Mais especificamente, os pesquisadores projectaram primeiramente um domínio de célula T aumentado da estimulação (ETSD) ao antígeno do nucleocapsid (N) para permitir o processamento e a apresentação necessários.

Adicionalmente, aperfeiçoaram o tipo selvagem proteína de “seqüência de S da fusão S” para indicar a região altamente antigénica de RBD de proteína de S na superfície da pilha. Isto foi feito para aumentar a estabilidade e a probabilidade da dobradura nativa.

Maior protecção contra SARS-CoV-2

“Encontrar chave de nossa construção é esse N-ETSD, que nós mostramos somos dirigidos ao compartimento de endosomal/lysosomal, induzimos uma resposta de CD4+, uma necessidade para a indução de pilhas de T da memória e pilhas de ajudante para a produção do anticorpo da pilha de B”, autores do estudo resume seus resultados.

A resposta de célula T aos antígenos de S e de N expressados pela S-Fusão hAd5 + pelo N-ETSD incluiu a produção de cytokines múltiplos, tais como a interferona-gama e o factor-alfa da necrose do tumor, que é um tanto consistente com a imunidade antimicrobial bem sucedida contra infecções bacterianas e virais.

Igualmente, tais respostas de célula T do polycytokine à proteína de SARS-CoV-2 N são na linha dos pacientes COVID-19 recuperados, indicando que a S-Fusão hAd5 bivalente + a vacina de N-ETSD podem fornecer assuntos vacinais a maior protecção contra SARS-CoV-2.

Em contraste com a proteína de N, a proteína de S (expressada aqui como a S-Fusão com expressão aumentada da pilha-superfície de RBD e integridade conformational) gerou pilhas de T de CD8+ predominante neste estudo. Finalmente, as respostas imunes do t-cell e do anticorpo a S e a N demonstraram uma polarização do T-ajudante 1 (Th1).

Resposta da pilha robusta de T e de B

“Nossos resultados confirmaram nosso objetivo vacinal do projecto, mostrando que a S-Fusão induziu níveis elevados de respostas de célula T antígeno-específicas contra S comparado ao selvagem-tipo proteína do ponto,” sublinham autores do estudo em seu papel do bioRxiv.

Além disso, a potência da resposta do anticorpo gerada após a vacinação com S-Fusão hAd5 + N-ETSD revelou a evidência de um efeito alto da neutralização, que fosse conseguido mesmo em um factor alto da diluição.

“Baseou nestes resultados, nós estão avançando esta S-Fusão hAd5 bivalente da próxima geração + vacina de N-ETSD como nosso candidato clínico do chumbo a testar para que sua capacidade forneça comunicado pelas células robusto, durável e a imunidade humoral contra a infecção SARS-CoV-2”, conclui autores do estudo.

Os estudos adicionais que exploram esta construção vacinal em formulações orais, sublingual, e intranasal para induzir a imunidade mucosa (ao lado da imunidade comunicada pelas células e humoral) são já correntes. Esta é uma outra descoberta na procura para o “Santo Graal actual” na biomedicina - para descobrir uma vacina COVID-19 ideal que gere resposta da memória da pilha a longo prazo de T e de B.

Observação *Important

o medRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
  • Rice, A. et al. (2020). A Next Generation Bivalent Human Ad5 COVID-19 Vaccine Delivering Both Spike and Nucleocapsid Antigens Elicits Th1 Dominant CD4+, CD8+ T-cell and Neutralizing Antibody Responses. bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2020.07.29.227595.
Dr. Tomislav Meštrović

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Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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