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La nueva vacuna bivalente entrega inmunidad transmitida por células y humoral robusta contra SARS-CoV-2

En un estudio innovador del bioRxiv*, los investigadores de los E.E.U.U. demuestran la capacidad de la vacuna humana bivalente del serotipar 5 del adenovirus de la siguiente-generación (hAd5) para inducir inmunidad celular y humoral contra el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática - usando una serie de la proteína de S optimizada para la expresión de la superficie de la célula y un antígeno conservado del nucleocapsid diseñado para ser transportado a la división subcelular endosomal.

Micrográfo de electrón de la exploración de Colorized de una célula infectada pesado con las partículas del virus SARS-CoV-2 (amarillo), aisladas de una muestra paciente. La imagen capturada en el NIAID integró el centro de investigación en el fuerte Detrick, Maryland. Haber: NIAI
Micrográfo de electrón de la exploración de Colorized de una célula infectada pesado con las partículas del virus SARS-CoV-2 (amarillo), aisladas de una muestra paciente. Imagen capturada en el centro de investigación integrado de NIAID (IRF) en el fuerte Detrick, Maryland. Haber: NIAI

En respuesta a la crisis de salud en curso traída por el pandémico de la enfermedad del coronavirus (COVID-19), la búsqueda para una caja fuerte y la vacuna efectiva que sacarán inmunorespuestas duraderas es de importancia extrema.

Se sabe que SARS-CoV-2 utiliza la proteína de S y su dominio receptor-obligatorio (RBD) para obrar recíprocamente con la enzima angiotensina-que convierte 2 (ACE2) para incorporar las células humanas. Por lo tanto, la mayoría de las vacunas en fase de desarrollo apuntan la proteína de S para sacar la producción de anticuerpos contra RBD, pero también navegar adecuadamente inmunorespuesta del linfocito T.

A pesar de la necesidad urgente del revelado vaccíneo rápido SARS-CoV-2, la confianza en solamente un cargamento del antígeno o el camino inmunológico (según lo visto actualmente en las vacunas monovalentes en fase de desarrollo) no está sin riesgos. Por ejemplo, las nuevas deformaciones virales con mutaciones en proteína de S pueden emerger y hacer vacunas desarrolladas ineficaces.

Para vencer el riesgo ya mencionado y ofrecer los antígenos adicionales, los investigadores de ImmunityBio Inc. y la Facultad de Medicina de Icahn en el monte Sinaí en Nueva York han agregado una serie optimizada de la proteína de N, que tiene un papel en la réplica, el montaje de la partícula, y la baja virales.

El virus SARS-CoV-2, pico, [E1-, E2b-, E3-] el vector hAd5 y construcciones del candidato de la vacuna. (a) La proteína trímera del pico (s) () se visualiza en la superficie viral; la proteína del nucleocapsid (n) () se asocia al ARN viral. (b) El dominio obligatorio del receptor está dentro de la región S1, seguida por otras regiones funcionales, el dominio de la transmembrana (TM) y el C-término, que está dentro del virus. (c) El vector humano de segunda generación del serotipar 5 del adenovirus (hAd5) usado tiene las regiones E1, E2b, y E3 suprimidas. Las construcciones se muestran para (d) el tipo salvaje de S (S-WT), (e) S-RBD con el dominio aumentado del estímulo del linfocito T (S RBD-ETSD), (f) la S-Fusión, (G) N-ETSD, y (h) la S-Fusión bivalente hAd5 + N-ETSD; LP - péptido del líder.
El virus SARS-CoV-2, pico, [E1-, E2b-, E3-] el vector hAd5 y construcciones del candidato de la vacuna. (a) La proteína trímera del pico (s) (▼) se visualiza en la superficie viral; la proteína del nucleocapsid (n) () se asocia al ARN viral. (b) El dominio obligatorio del receptor (RBD) está dentro de la región S1, seguida por otras regiones funcionales, el dominio de la transmembrana (TM) y el C-término (CT), que está dentro del virus. (c) El vector humano de segunda generación del serotipar 5 del adenovirus (hAd5) usado tiene las regiones E1, E2b, y E3 suprimidas. Las construcciones se muestran para (d) el tipo salvaje de S (S-WT), (e) S-RBD con el dominio aumentado del estímulo del linfocito T (S RBD-ETSD), (f) la S-Fusión, (G) N-ETSD, y (h) la S-Fusión bivalente hAd5 + N-ETSD; LP - péptido del líder.

Un vector recombinante de la siguiente-generación

En fin, la plataforma vaccínea utilizada en este estudio representa un vector humano recombinante del serotipar 5 del adenovirus de la siguiente-generación (hAd5) que abrigue supresiones en regiones del gen E1, E2b, y E3.

Tal vector puede sobre todo ser distinguido de otras [E1-, E3-] plataformas recombinantes de primera generación Ad5 teniendo supresiones adicionales en la región temprana del gen 2b (E2b), que quitan la expresión de la polimerasa de DNA viral.

Puesto que estas supresiones hacen la plataforma hAd5 eficaz incluso en presencia de inmunidad existente del adenovirus, puede habilitar la expresión relativamente a largo plazo del antígeno sin la inducción importante de la inmunidad del anti-vector. Aún más importante, este vector del anuncio de la generación siguiente ha mostrado para ser seguro en más de 125 pacientes con los tumores sólidos.

Después de la optimización del vector, este diseño vaccíneo innovador de la construcción comprendió básicamente una S-Fusión + serie de N-ETSD. Más concretamente, los investigadores primero han diseñado un dominio aumentado del estímulo del linfocito T (ETSD) al antígeno del nucleocapsid (n) para permitir el tramitación y la presentación necesarios.

Además, han optimizado el tipo salvaje proteína “serie de S de la fusión de S” para visualizar la región altamente antigénica de RBD de proteína de S en la superficie de la célula. Esto fue hecha para aumentar la estabilidad y la probabilidad del plegamiento nativo.

Mayor protección contra SARS-CoV-2

“El encontrar dominante de nuestra construcción es ese N-ETSD, que mostramos nos dirigimos a la división de endosomal/lysosomal, sacamos una reacción de CD4+, una necesidad para la inducción de las células de T de la memoria y las células de ayudante para la producción del anticuerpo del linfocito B”, los autores del estudio resume sus conclusión.

La reacción del linfocito T a los antígenos de S y de N expresados por la S-Fusión hAd5 + N-ETSD incluyó la producción de cytokines múltiples, tales como interferón-gamma y factor-alfa de la necrosis del tumor, que es algo constante con inmunidad antimicrobiana acertada contra infecciones bacterianas y virales.

Asimismo, tales reacciones del linfocito T del polycytokine a la proteína de SARS-CoV-2 N coinciden con los pacientes recuperados COVID-19, indicando que la S-Fusión bivalente hAd5 + la vacuna de N-ETSD pueden proveer de temas vaccíneos la mayor protección contra SARS-CoV-2.

En contraste con la proteína de N, la proteína de S (aquí expresada como S-Fusión con la expresión aumentada de la célula-superficie de RBD y la integridad conformacional) generó las células de T de CD8+ predominante en este estudio. Finalmente, el linfocito T y las inmunorespuestas del anticuerpo a S y a N demostraron una polarización negativa del T-ayudante 1 (Th1).

Reacción robusta de T y del linfocito B

“Nuestros resultados confirmaron nuestra meta vaccínea del diseño, mostrando que la S-Fusión inducida elevó los niveles de reacciones antígeno-específicas del linfocito T contra S comparado al salvaje-tipo proteína del pico,” acentúan a autores del estudio en su papel del bioRxiv.

Por otra parte, la potencia de la reacción del anticuerpo generada después de vacunar con la S-Fusión hAd5 + N-ETSD reveló pruebas de un alto efecto de la neutralización, que fue logrado incluso en un alto factor de la dilución.

“Basó en estas conclusión, nosotros están avance esta S-Fusión bivalente hAd5 de la generación siguiente + la vacuna de N-ETSD como nuestro candidato clínico del guía a probar para que su capacidad ofrezca transmitido por células robusto, duradero y la inmunidad humoral contra la infección SARS-CoV-2”, concluye a autores del estudio.

Los estudios adicionales que exploran esta construcción vaccínea en formulaciones orales, sublinguales, e intranasales para inducir inmunidad de la mucosa (junto a inmunidad transmitida por células y humoral) están ya en curso. Ésta es otra ruptura en la búsqueda para el “santo grial actual” en biomedecina - descubrir una vacuna ideal COVID-19 que genere la reacción del largo plazo T y de la memoria del linfocito B.

Advertencia *Important

el medRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
  • Rice, A. et al. (2020). A Next Generation Bivalent Human Ad5 COVID-19 Vaccine Delivering Both Spike and Nucleocapsid Antigens Elicits Th1 Dominant CD4+, CD8+ T-cell and Neutralizing Antibody Responses. bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2020.07.29.227595.
Dr. Tomislav Meštrović

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Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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