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Les chercheurs de Penn recensent le gestionnaire génétique de la maladie de Charcot-Marie-Tooth

Les mutations héritées dans un gène qui maintient des cellules nerveuses intactes se sont avérées, pour la première fois, un gestionnaire d'une neuropathie connue sous le nom de maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT). Ceci qui trouve est détaillé dans une étude aboutie par des chercheurs à l'École de Médecine de Perelman à l'Université de Pennsylvanie, qui publié en génétique® de neurologie, un Journal officiel de l'Académie américaine de la neurologie.

Les découvertes, grâce aux enfants de mêmes parents ont traité chez Penn depuis la fin des années 1980, présentent une illustration plus claire des soutiens génétiques de la maladie qui pourraient aviser le développement des thérapies géniques pour le rectifier.

Les mutations dans le gène connu sous le nom de dystonin (DST) ajoutent à une liste croissante de pannes avérées pour entraîner leur type de CMT, connu sous le nom de CMT2, qui est défini par la perte des fibres nerveuses, ou axones, dans les cellules nerveuses périphériques. Les chercheurs ont également prouvé que ces mutations affectent deux isoforms principaux de protéine, BPAG1-a2 et BPAG1-b2, qui sont impliqués dans le fonctionnement de fibre nerveuse. Des mutations dans d'autres isoforms de la même protéine ont été précédemment attachées à une maladie de la peau de formation de soufflures.

Neuropathies sont terrain communal, se produisant dans presque la moitié de tous les diabétiques, alors que les neuropathies héréditaires affectent presque un de sur 2.000 personnes. CMT est un trouble neurodegenerative débilitant qui frappe habituellement pendant la deuxième ou troisième décennie de la durée, et laisse des patients avec l'engourdissement et la faiblesse dans les mains et les pieds, entre d'autres conditions liées neurologique.

Il y a plus de 100 mutations avérées pour être associé à CMT, avec susceptible beaucoup plus à l'extérieur là. Les études antérieures des chercheurs de Penn ont recensé certaines de ces mutations en étudiant des patients soignés au médicament de Penn.

Nous sommes déterminés pour compléter les blancs de ce puzzle denteux géant. Ce papier en retard est mais un de beaucoup d'exemples d'où les découvertes se sont avérées justement entre les patients et les médecins chez Penn et le support de différents organismes et institutions le réunir tout. »

Steven S. Scherer, DM, PhD, auteur supérieur, professeur de la neurologie

Les chercheurs ont appliqué l'exome entier ordonnançant pour analyser plus de 30 millions de paires de bases d'ADN qui codent les 20.000 protéines chez l'homme. En examinant trois enfants de mêmes parents--deux affectés et un inchangé--les chercheurs pouvaient déduire la base génétique des mutations qui ont causé les deux enfants de mêmes parents d'être affectés.

Desserré par un modèle de souris des études de passé montrant un rôle de dystonin dans les neuropathies, les chercheurs ont recensé deux mutations récessives sur le gène de DST, chacun reçu d'un parent biologique, en tant que coupable. Ensemble, les deux mutations dans les enfants de mêmes parents affectés perturbent BPAG1-a2 et BPAG1-b2 les isoforms, les chercheurs trouvés, qui ont affaibli leur santé axonale. Le gène de DST provoque les protéines qui règlent l'organisme et la stabilité du réseau de microtubule des neurones sensoriels pour tenir compte du transport du matériau cellulaire différent le long des fibres nerveuses.

« Nous avons collaboré avec cette famille pendant 30 années, et maintenant nous avons finalement une réponse, » Scherer a dit, « et la réponse était une origine génétique neuve de la neuropathie. »

Les découvertes ont mis les opérations d'inducteur plus près de développer la thérapeutique visée neuve ainsi que les thérapies géniques de CMT ont conçu pour remonter les gènes manquants ou les mutations correctes pilotant la maladie. Les tests cliniques pour vérifier ces dernières mutations et d'autres ne sont pas éteints lointains à l'avenir, les chercheurs croient, en particulier à une institution comme Penn, qui est à la maison à la deuxième plus grand clinique pour des patients de CMT dans le pays et réputé pour son programme de thérapie génique.

« Nous sommes pendant l'ère où les demandes de règlement pour des maladies génétiques sont possibles, » Scherer avons dit. « Ces frère et soeur restent pour tirer bénéfice de cette approche parce que nous connaissons le gène qui est manquant, et si nous pourrions le remonter, que devrait au moins éviter leur étape progressive. »

Source:
Journal reference:

Motley, W.W., et al. (2020) Isoform-specific loss of dystonin causes hereditary motor and sensory neuropathy. Neurology Genetics. doi.org/10.1212/NXG.0000000000000496.