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I ricercatori di Penn identificano il driver genetico della malattia di Charcot-Marie-Tooth

Le mutazioni ereditate in un gene che tiene le cellule nervose intatte sono state indicate, per la prima volta, per essere un driver di una neuropatia conosciuta come la malattia di Charcot-Marie-Tooth (CMT). Ciò che trova è dettagliata in uno studio piombo dai ricercatori nella scuola di medicina di Perelman all'università della Pennsylvania, che ha pubblicato nella genetica® della neurologia, una Gazzetta ufficiale dell'accademia americana della neurologia.

I risultati, grazie ai fratelli germani hanno trattato a Penn dal fine degli '80, presentano una più chiara maschera dei sostegni genetici della malattia che potrebbero informare lo sviluppo delle terapie geniche per correggerlo.

Le mutazioni nel gene conosciuto come dystonin (DST) aggiungono ad una lista crescente delle disfunzioni trovate per causare il loro tipo di CMT, conosciuto come CMT2, che è definito dalla perdita delle fibre nervose, o gli assoni, nelle cellule nervose periferiche. I ricercatori egualmente hanno indicato che queste mutazioni pregiudicano due isoforme chiave della proteina, BPAG1-a2 e BPAG1-b2, che sono compresi nella funzione delle fibre nervose. Le mutazioni in altre isoforme della stessa proteina precedentemente sono state legate ad una malattia della pelle di vescica.

Neuropathies è terreno comunale, accadente a metà quasi di tutti i pazienti diabetici, mentre i neuropathies ereditari pregiudicano quasi uno da 2,000 persone. CMT è un disordine neurodegenerative debilitante che direzione solitamente nella seconda o terza decade di vita e lascia i pazienti con l'intorpidimento e la debolezza nelle mani e nei piedi, tra altre circostanze in relazione con neurologica.

Ci sono più di 100 mutazioni trovate per essere associato con CMT, con probabile molto là fuori. Gli studi passati dai ricercatori di Penn hanno identificato alcune di queste mutazioni per lo studio dei pazienti curati alla medicina di Penn.

Siamo determinati per riempire gli spazii in bianco di questo puzzle gigante. Questo ultimo documento è ma uno di molti esempi di dove le innovazioni sono sembrato fra i pazienti ed i medici a Penn ed il supporto delle organizzazioni e delle istituzioni differenti riunirla tutto.„

Steven S. Scherer, MD, PhD, autore senior, il professor di neurologia

I ricercatori hanno applicato l'intero exome che ordina per analizzare le più di 30 milione coppie di basi di DNA che codificano le 20.000 proteine in esseri umani. Esaminando tre fratelli germani--due influenzati ed uno inalterato--i ricercatori potevano dedurre la base genetica delle mutazioni che hanno indotto i due fratelli germani ad essere influenzate.

Di appoggio da un modello del mouse dagli studi di esperienza che mostrano un ruolo di dystonin nei neuropathies, i ricercatori hanno identificato due mutazioni recessive sul gene di DST, ciascuno ricevuto da un genitore biologico, come il colpevole. Insieme, le due mutazioni nei fratelli germani commoventi interrompono BPAG1-a2 e BPAG1-b2 le isoforme, i ricercatori trovati, che hanno indebolito la loro salubrità axonal. Il gene di DST provoca le proteine che regolamentano l'organizzazione e la stabilità della rete del microtubulo dei neuroni sensoriali per tenere conto il trasporto di materiale cellulare differente lungo le fibre nervose.

“Abbiamo collaborato con questa famiglia per 30 anni ed ora definitivo abbiamo una risposta,„ Scherer ha detto, “e la risposta era una nuova causa genetica della neuropatia.„

I risultati hanno messo i punti del campo più vicino a sviluppare la nuova terapeutica mirata a come pure le terapie geniche di CMT hanno progettato per sostituire i geni mancanti o le mutazioni corrette che determinano la malattia. I test clinici per studiare queste ultime mutazioni ed altre non sono distanti in futuro, i ricercatori credono, specialmente ad un'istituzione come Penn, che è domestico alla clinica secondo più esteso per i pazienti di CMT nel paese e ben noto per il suo programma di terapia genica.

“Siamo nell'era dove i trattamenti per le malattie genetiche sono possibili,„ Scherer abbiamo detto. “Questi fratello e sorella stanno per trarre giovamento da quell'approccio perché conosciamo il gene che manca e se potessimo sostituirlo, che dovrebbe impedire almeno la loro progressione.„

Source:
Journal reference:

Motley, W.W., et al. (2020) Isoform-specific loss of dystonin causes hereditary motor and sensory neuropathy. Neurology Genetics. doi.org/10.1212/NXG.0000000000000496.