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Os pesquisadores de Penn identificam o motorista genético da doença do Charcot-Marie-Dente

As mutações herdadas em um gene que mantivesse pilhas de nervo intactos foram mostradas, pela primeira vez, para ser um motorista de uma neuropatia conhecida como a doença (CMT) do Charcot-Marie-Dente. Isto que encontra é detalhado em um estudo conduzido por pesquisadores na Faculdade de Medicina de Perelman na Universidade da Pensilvânia, que publicou na genética® da neurologia, um jornal oficial da academia americana da neurologia.

Os resultados, agradecimentos aos irmãos trataram em Penn desde o finais dos 80, apresentam uma imagem mais clara dos sustentamentos genéticos da doença que poderiam informar a revelação das terapias genéticas para a corrigir.

As mutações no gene conhecido como o dystonin (DST) adicionam a uma lista crescente de maus funcionamentos encontrados para causar seu tipo de CMT, conhecido como CMT2, que é definido pela perda das fibras de nervo, ou axónio, nas pilhas de nervo periféricas. Os pesquisadores igualmente mostraram que estas mutações afectam dois isoforms chaves da proteína, BPAG1-a2 e BPAG1-b2, que são envolvidos na função da fibra de nervo. As mutações em outros isoforms da mesma proteína foram amarradas previamente a uma doença de pele empolando.

Neuropathies é terra comum, ocorrendo ao quase meio de todos os pacientes do diabético, quando os neuropathies hereditários afectarem quase um fora de 2.000 povos. CMT é uma desordem neurodegenerative debilitante que golpeie geralmente na segunda ou terceira década da vida, e deixa pacientes com a dormência e a fraqueza nas mãos e nos pés, entre outras circunstâncias neurológico-relacionadas.

Há mais de 100 mutações encontradas para ser associado lá fora com o CMT, com provável muito mais. Os estudos passados dos pesquisadores de Penn identificaram algumas destas mutações estudando os pacientes tratados na medicina de Penn.

Nós somos determinados preencher as placas deste enigma de serra de vaivém gigante. Este papel o mais atrasado é mas um de muitos exemplos de onde as descobertas aconteceram entre pacientes e os doutores em Penn e o apoio de organizações e das instituições diferentes o trazer junto todo.”

Steven S. Scherer, DM, PhD, autor superior, professor da neurologia

Os pesquisadores aplicaram o exome inteiro que arranja em seqüência para analisar os mais de 30 milhão pares baixos de ADN que codificam as 20.000 proteínas nos seres humanos. Examinando três irmãos--dois afetados e um não afectado--os pesquisadores podiam deduzir a base genética das mutações que fizeram com que os dois irmãos fossem afectados.

Suportado por um modelo do rato dos estudos do passado que mostram um papel do dystonin nos neuropathies, os pesquisadores identificaram duas mutações recessivos no gene de DST, cada um recebido de um pai biológico, como o culpado. Junto, as duas mutações nos irmãos afetados interrompem BPAG1-a2 e BPAG1-b2 os isoforms, pesquisadores encontrados, que enfraqueceram sua saúde axonal. O gene de DST causa as proteínas que regulam a organização e a estabilidade da rede do microtubule dos neurônios sensoriais para permitir o transporte do material celular diferente ao longo das fibras de nervo.

“Nós colaboramos com esta família por 30 anos, e agora nós temos finalmente uma resposta,” Scherer disse, “e a resposta era uma causa genética nova da neuropatia.”

Os resultados puseram as etapas do campo mais perto de desenvolver a terapêutica visada nova assim como as terapias genéticas de CMT projectaram substituir os genes faltantes ou as mutações correctas que conduzem a doença. Os ensaios clínicos para investigar estas mutações as mais atrasadas e outro não são distantes fora no futuro, os pesquisadores acreditam, particularmente em uma instituição como Penn, que é home ao segundo - a clínica para pacientes de CMT no país e conhecido as maiores para seu programa da terapia genética.

“Nós somos na era onde os tratamentos para doenças genéticas são possíveis,” Scherer dissemos. “Estes irmão e irmã estão para tirar proveito dessa aproximação porque nós conhecemos o gene que falta, e se nós poderíamos o substituir, que deve pelo menos impedir sua progressão.”

Source:
Journal reference:

Motley, W.W., et al. (2020) Isoform-specific loss of dystonin causes hereditary motor and sensory neuropathy. Neurology Genetics. doi.org/10.1212/NXG.0000000000000496.