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L'étude montre comment la mutation unique de G406R de la glissière Cav1.2 s'entretient autisme

Le trouble de spectre d'autisme (ASD) est un trouble hétérogène commencé tôt à l'étude et caractérisé par transmission sociale anormale. L'accumulation de la preuve supporte l'idée que les mutations spécifiques affectent les protéines de réglementation qui des choix de contrôle de voies cellulaires.

Un cas particulier d'autisme est connu comme syndrome de Timothy (TS) provoqué par une mutation ponctuelle dans l'exon alternativement épissé 8A du canal calcique Cav1.2. Les SOLIDES TOTAUX est un trouble de multisystème caractérisé également par le dysfonctionnement cardiaque, entraînant la mort subite des arythmies du coeur.

Il y a deux mutations de Timothy, G406R et G402S qui se produisent au canal calcique Cav1.2. Ces deux mutations modifient la cinétique d'inactivation de la glissière et en réduisant l'inactivation tension-dépendante, entraînant une surcharge anormale de calcium menant aux problèmes cardiaques tels que l'intervalle QT et l'arythmie du coeur prolongés. Étonnant, seulement la mutation de G406R est associée au CIA dans 4 sur 5 patients transportant la mutation, alors que la mutation de G402S n'exprime pas le phénotype autistique.

L'étude a recherché à répondre à la question : Comment la mutation unique de G406R de la glissière Cav1.2 affecte-t-elle les processus cellulaires qui pourraient mener à une maladie multifactorielle telle que l'autisme ? On le sait que Cav1.2 et d'autres canaux calciques induisent l'activation de gène, qui est responsable des procédés à long terme, tels que des troubles neurodevelopmental, des reculs cognitifs, et des troubles psychiatriques comprenant la schizophrénie, le trouble bipolaire et l'autisme.

Les chercheurs, aboutis par professeur Daphne Atlas à l'université hébreue de l'institut d'Alexandre Silberman de Jérusalem des sciences de la vie, constaté que les mutants G406R de glissière de Cav1.2 Timothy et G402S, lancent des programmes de gène (activité transcriptionnelle) par l'intermédiaire de la voie cellulaire de Ras/ERK/CREB, assimilé au canal calcique (non-muté) indigène Cav1.2. « Nous étions étonnés et avons été captivés de découvrir que le mutant autistique G406R montre une activation transcriptionnelle (spontanée) constitutive et la mutation de G402S ne fait pas. » Cette différence pourrait expliquer un mécanisme qui pourrait expliquer pourquoi la mutation de G406R s'entretient autisme alors que G402S ne fait pas « atlas partagé.

On le sait qu'en plus de l'inactivation de modification de glissière, les deux variantes de la glissière de Timothy diffèrent dans leur cinétique d'activation. La mutation de G406R entraîne les changements spécifiques de gain-de-fonctionnement du déclenchement de la glissière Cav1.2, montrant « à gauche une commande des vitesses » de l'activation tension-dépendante et G402S ne fait pas. Ceci changent de vitesse à gauche facilite l'activité de glissière même aux potentiels au repos, ainsi il signifie que la glissière est spontanément en activité, par opposition au mutant de G402S.

Les découvertes de recherches de l'activité spontanée facilitée de la glissière de G406R marque avec une activation constitutive de gène. Cette activation spontanée excessive de gène, imposée par à gauche une tension-commande des vitesses dans la cinétique d'activation de la glissière, implique un mécanisme d'autisme de entretien. L'admission des dysregulations à long terme excessifs tels que l'autisme par l'activité spontanée facilitée de la glissière et par la suite activation spontanée de gène peut être comparée à un robinet d'égoutture.

Ces résultats ont été encore supportés en examinant la littérature pour les mutants de glissière qui sont associés aux anomalies à long terme. Toutes les glissières mutées qui manifestent une à gauche-commande des vitesses dans l'activation de glissière sont associées aux dysregulations à long terme. Ces découvertes impliquent que les mutants de glissière qui montrent une activité de glissière facilitée au repos--sans la stimulation--sont imposés par une variation négative dans la glissière déclenchant, de montrer une activation spontanée et excessive de gène, assimilée au mutant de Timothy.

D'autres études sont requises déterminer si l'activité excessive de la glissière au repos, qui est associée à l'activation excessive des programmes de gène en mutant de Timothy G406R, est être à la base d'un mécanisme par lequel d'autres glissières mutées s'entretiennent un haut risque pour des troubles neurodevelopmental chez l'homme. »

Professeur Daphne Atlas, université hébreue de l'institut d'Alexandre Silberman de Jérusalem des sciences de la vie

Basé sur modifier la cinétique de canal calcique et l'activation de gène montrées par le mutant de Timothy, ces résultats fournissent à l'analyse dans le mécanisme cellulaire qui laisse prévoir le risque de maladie, et au diagnostic génétique des personnes des troubles neurodevelopmental.

Source:
Journal reference:

Servili, E., et al. (2020) Elevated basal transcription can underlie timothy channel association with autism related disorders. Progress in Neurobiology. doi.org/10.1016/j.pneurobio.2020.101820.