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Lo studio mostra come la mutazione unica di G406R del canale Cav1.2 conferisce autismo

Il disordine di spettro di autismo (ASD) è un disordine eterogeneo iniziato presto in via di sviluppo e caratterizzato dalla comunicazione sociale anormale. Raccogliere la prova supporta l'idea che le mutazioni specifiche pregiudicano le proteine regolarici che schiere di controllo delle vie cellulari.

Un caso speciale di autismo è conosciuto come la sindrome di Timothy (TS) causata da una mutazione puntiforme nell'esone alternativamente impiombato 8A del canale Cav1.2 del calcio. Gli ST è un disordine di sistema multiplo caratterizzato anche da disfunzione cardiaca, causante la morte improvvisa dalle aritmia cardiache.

Ci sono due mutazioni di Timothy, G406R e G402S che si presentano al canale Cav1.2 del calcio. Queste due mutazioni modificano la cinetica di inattivazione del canale e diminuendo l'inattivazione tensione-dipendente, causante un sovraccarico anormale del calcio che piombo ai problemi del cuore quali l'intervallo di quarto e l'aritmia cardiaca prolungati. Sorprendente, soltanto la mutazione di G406R è associata con ASD in 4 su 5 pazienti che portano la mutazione, mentre la mutazione di G402S non riesce ad esprimere il fenotipo autistico.

Lo studio ha cercato di rispondere alla domanda: Come la mutazione unica di G406R del canale Cav1.2 pregiudica i trattamenti cellulari che potrebbero piombo ad una malattia multifattoriale quale autismo? È conosciuto che Cav1.2 ed altri canali del calcio induce l'attivazione del gene, che è responsabile dei trattamenti a lungo termine, quali i disordini neurodevelopmental, battute d'arresto conoscitive e disordini psichiatrici compreso schizofrenia, disordine bipolare e autismo.

I ricercatori, piombo dal professor Daphne Atlas all'università ebraica di istituto del Alexander Silberman di Gerusalemme delle scienze biologiche, trovato che gli entrambi mutanti G406R e G402S del canale di Cav1.2 Timothy, attivano i programmi del gene (attività trascrizionale) via la via cellulare di Ras/ERK/CREB, simile al canale (non mutato) indigeno Cav1.2 del calcio. “Siamo stati sorpresi ed entusiasmato stati scoprire che il mutante autistico G406R esibisce un'attivazione trascrizionale (spontanea) costitutiva e la mutazione di G402S non fa.„ Questa differenza potrebbe chiarire un meccanismo che potrebbe spiegare perché la mutazione di G406R conferisce autismo mentre G402S non fa “atlante comune.

È conosciuto che oltre ad inattivazione di modificazione del canale, le due varianti del canale di Timothy differiscono nella loro cinetica di attivazione. I cambiamenti specifici di guadagno-de-funzione di cause di mutazione di G406R nel gating del canale Cav1.2, esibente “leftward uno spostamento„ dell'attivazione tensione-dipendente e di G402S non fa. Ciò leftward si sposta facilita l'attività di canale anche ai potenziali di riposo, in modo da significa che il canale è spontaneamente attivo, rispetto al mutante di G402S.

I risultati della ricerca di attività spontanea facilitata del canale di G406R correla con un'attivazione costitutiva del gene. Questa attivazione spontanea incontrollata del gene, imposta tramite leftward uno tensione-spostamento nella cinetica di attivazione del canale, implica un meccanismo di autismo di conferimento. L'induzione dei dysregulations a lungo termine incontrollati quale autismo da attività spontanea facilitata del canale e successivamente attivazione spontanea del gene può essere confrontata ad un rubinetto della sgocciolatura.

Questi risultati più ulteriormente sono stati supportati through schermando la letteratura per i mutanti del canale che sono associati con le anomalie a lungo termine. Tutti i canali mutati che video uno leftward-spostamento nell'attivazione del canale sono associati con i dysregulations a lungo termine. Questi risultati implicano che mutanti del canale che esibiscono un'attività di canale facilitata a riposo--senza stimolo--sono imposti tramite una variazione negativa nel canale che gating, probabile di esibire un'attivazione spontanea ed incontrollata del gene, simile al mutante di Timothy.

Ulteriori studi sono richiesti di stabilire se l'attività incontrollata del canale a riposo, che è associato con l'attivazione incontrollata dei programmi del gene nel mutante di Timothy G406R, sia essere alla base di un meccanismo da cui altri canali mutati confer un ad alto rischio per i disordini neurodevelopmental in esseri umani.„

Il professor Daphne Atlas, università ebraica di istituto del Alexander Silberman di Gerusalemme delle scienze biologiche

Sulla base dell'alterazione la cinetica del canale del calcio e dell'attivazione del gene esibite dal mutante di Timothy, questi risultati forniscono la comprensione nel meccanismo cellulare che concede predire il rischio di malattia e la diagnosi genetica delle persone i disordini neurodevelopmental.

Source:
Journal reference:

Servili, E., et al. (2020) Elevated basal transcription can underlie timothy channel association with autism related disorders. Progress in Neurobiology. doi.org/10.1016/j.pneurobio.2020.101820.