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O estudo mostra como mutação de ponto de G406R a única do canal Cav1.2 confere autismo

A desordem do espectro do autismo (ASD) é uma desordem heterogênea iniciada cedo durante o processo de desenvolvimento e caracterizada por uma comunicação social anormal. Acumular a evidência apoia a ideia que as mutações específicas afectam as proteínas reguladoras que disposições do controle de caminhos celulares.

Um exemplo especial do autismo é sabido como a síndrome de Timothy (TS) causada por uma mutação de ponto no exon alternativamente emendado 8A do canal Cav1.2 do cálcio. Os TS são uma desordem do sistema múltiplo caracterizada igualmente pela deficiência orgânica cardíaca, causando a morte súbita das arritmias cardíacas.

Há dois mutações de Timothy, G406R e G402S que ocorrem no canal Cav1.2 do cálcio. Estas duas mutações alteram a cinética da inactivação do canal e reduzindo a inactivação tensão-dependente, causando uma sobrecarga anormal do cálcio que conduz aos problemas do coração tais como o intervalo do quarto e a arritmia cardíaca prolongados. Surpreendentemente, somente a mutação de G406R está associada com o ASD em 4 de 5 pacientes que levam a mutação, quando a mutação de G402S não expressa o fenótipo autístico.

O estudo procurou responder à pergunta: Como mutação de ponto de G406R a única do canal Cav1.2 afecta os processos celulares que poderiam conduzir a uma doença multifactorial tal como o autismo? Sabe-se que Cav1.2 e outros canais do cálcio induz a activação do gene, que é responsável para processos a longo prazo, tais como desordens neurodevelopmental, recuos cognitivos, e as desordens psiquiátricas que incluem a esquizofrenia, a doença bipolar e o autismo.

Os pesquisadores, conduzidos pelo professor Daphne Atlas na universidade hebréia do instituto do Alexander Silberman do Jerusalém das ciências da vida, encontrado que os mutantes G406R do canal de Cav1.2 Timothy e G402S, activam programas do gene (actividade transcricional) através do caminho celular de Ras/ERK/CREB, similar ao canal (não-transformado) nativo Cav1.2 do cálcio. “Nós fomos surpreendidos e excitados descobrir que o mutante autístico G406R exibe uma activação transcricional (espontânea) constitutiva e a mutação de G402S não faz.” Esta diferença pôde esclarecer um mecanismo que poderia explicar porque a mutação de G406R confere autismo visto que G402S não faz “atlas compartilhado.

Sabe-se que além do que a inactivação de alteração do canal, as duas variações do canal de Timothy diferem em sua cinética da activação. A mutação de G406R causa mudanças específicas da ganho--função em bloquear do canal Cav1.2, exibindo “leftward uma SHIFT” da activação tensão-dependente e G402S não faz. Isto desloca leftward facilita a actividade de canal mesmo em potenciais de descanso, assim que significa que o canal é espontâneamente activo, ao contrário do mutante de G402S.

Os resultados da pesquisa da actividade espontânea facilitada do canal de G406R correlacionam com uma activação constitutiva do gene. Esta activação espontânea descontrolada do gene, impor leftward por uma tensão-SHIFT na cinética da activação do canal, implica um mecanismo do autismo conferindo. A indução de dysregulations a longo prazo descontrolados tais como o autismo pela actividade espontânea facilitada do canal e subseqüentemente activação espontânea do gene pode ser comparada a um torneira do gotejamento.

Estes resultados foram apoiados mais com do exame da literatura para os mutantes do canal que são associados com as anomalias a longo prazo. Todos os canais transformados que indicam uma leftward-SHIFT na activação do canal são associados com os dysregulations a longo prazo. Estes resultados implicam que os mutantes do canal que exibem uma actividade de canal facilitada em repouso--sem a estimulação--são impor por uma SHIFT negativa no canal que bloqueia, provável exibir uma activação espontânea e descontrolada do gene, similar ao mutante de Timothy.

Uns estudos mais adicionais são exigidos estabelecer se a actividade descontrolada do canal em repouso, que é associado com a activação descontrolada de programas do gene no mutante de Timothy G406R, é ser a base de um mecanismo por que outros canais transformados confer um risco elevado para desordens neurodevelopmental nos seres humanos.”

Professor Daphne Atlas, universidade hebréia do instituto do Alexander Silberman do Jerusalém das ciências da vida

Baseado em alterar a cinética do canal do cálcio e a activação do gene exibidas pelo mutante de Timothy, estes resultados fornecem a introspecção no mecanismo celular que reserva prever o risco da doença, e o diagnóstico genético dos indivíduos as desordens neurodevelopmental.

Source:
Journal reference:

Servili, E., et al. (2020) Elevated basal transcription can underlie timothy channel association with autism related disorders. Progress in Neurobiology. doi.org/10.1016/j.pneurobio.2020.101820.