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El estudio muestra cómo consulta la mutación monopunto de G406R del canal Cav1.2 autismo

El desorden del espectro del autismo (ASD) es un desorden heterogéneo iniciado temprano en el revelado y caracterizado por la comunicación social anormal. La acumulación de pruebas soporta la idea que las mutaciones específicas afectan a las proteínas reguladoras que las matrices del mando de caminos celulares.

Un caso especial del autismo se conoce como el síndrome de Timothy (TS) causado por una mutación de punto en el exón alternativamente empalmado 8A del canal Cav1.2 del calcio. Los TS son un desorden del multisistema caracterizado también por la disfunción cardiaca, causando muerte súbita de arritmias cardiacas.

Hay dos mutaciones de Timothy, G406R y G402S que ocurren en el canal Cav1.2 del calcio. Estas dos mutaciones modifican la cinética de la desactivación del canal y reduciendo la desactivación voltaje-relacionada, causando una sobrecarga anormal del calcio que lleva a los problemas del corazón tales como intervalo del cuarto de galón y arritmia cardiaca prolongados. Asombrosamente, solamente la mutación de G406R se asocia a ASD en 4 pacientes de 5 que llevan la mutación, mientras que la mutación de G402S no puede expresar el fenotipo autístico.

El estudio intentó contestar a la pregunta: ¿Cómo la mutación monopunto de G406R del canal Cav1.2 afecta a los procesos celulares que podrían llevar a una enfermedad multifactorial tal como autismo? Se sabe que Cav1.2 y otros canales del calcio induce la activación del gen, que es responsable de procesos a largo plazo, tales como desordenes neurodevelopmental, las reacciones de inercia cognoscitivas, y los desordenes psiquiátricos incluyendo esquizofrenia, desorden bipolar y autismo.

Los investigadores, llevados por profesor Daphne Atlas en la universidad hebrea del instituto de Alexander Silberman de Jerusalén de ciencias de la vida, encontrado que los mutantes G406R del canal de Cav1.2 Timothy y G402S, activan los programas del gen (actividad transcriptiva) vía el camino celular de Ras/ERK/CREB, similar al canal (no-transformado) nativo Cav1.2 del calcio. “Nos sorprendieron y fueron emocionados descubrir que el mutante autístico G406R exhibe una activación transcriptiva (espontánea) constitutiva y no lo hace la mutación de G402S.” Esta diferencia pudo clarificar un mecanismo que podría explicar porqué consulta la mutación de G406R autismo mientras que no lo hace G402S “atlas compartido.

Se sabe que además de la desactivación de modificación del canal, las dos variantes del canal de Timothy difieren en su cinética de la activación. La mutación de G406R causa cambios específicos de la avance-de-función en bloquear del canal Cav1.2, exhibiendo “hacia la izquierda un movimiento” de la activación voltaje-relacionada y G402S no hace. Esto hacia la izquierda cambio facilita actividad de canal incluso en los potenciales que descansan, así que significa que el canal es espontáneamente activo, en comparación con el mutante de G402S.

Las conclusión de la investigación de la actividad espontánea facilitada del canal de G406R correlacionan con una activación constitutiva del gen. Esta activación espontánea incontrolada del gen, impuesta por hacia la izquierda un voltaje-movimiento en la cinética de la activación del canal, implica un mecanismo del autismo que consulta. La inducción de dysregulations a largo plazo incontrolados tales como autismo por la actividad espontánea facilitada del canal y activación espontánea del gen se puede comparar posteriormente a un grifo del goteo.

Estos resultados fueron soportados más a fondo con el blindaje de la literatura para los mutantes del canal que se asocian a anormalidades a largo plazo. Todos los canales transformados que visualizan un hacia la izquierda-movimiento en la activación del canal se asocian a dysregulations a largo plazo. Estas conclusión implican que los mutantes del canal que exhiben una actividad de canal facilitada en descanso--sin el estímulo--son impuestos por un movimiento negativo en el canal que bloquea, probable exhibir una activación espontánea e incontrolada del gen, similar al mutante de Timothy.

Otros estudios se requieren establecer si la actividad incontrolada del canal en descanso, que se asocia a la activación incontrolada de los programas del gen en el mutante de Timothy G406R, sea ser la base de un mecanismo por el cual otros canales transformados consulten un de alto riesgo para los desordenes neurodevelopmental en seres humanos.”

Profesor Daphne Atlas, universidad hebrea del instituto de Alexander Silberman de Jerusalén de ciencias de la vida

De acuerdo con la alteración de la cinética del canal del calcio y de la activación del gen exhibidas por el mutante de Timothy, estos resultados proveen de discernimiento en el mecanismo celular que permite el predecir de riesgo de la enfermedad, y de la diagnosis genética de individuos desordenes neurodevelopmental.

Source:
Journal reference:

Servili, E., et al. (2020) Elevated basal transcription can underlie timothy channel association with autism related disorders. Progress in Neurobiology. doi.org/10.1016/j.pneurobio.2020.101820.