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La breve isoforma novella ACE2 può influenzare la predisposizione SARS-CoV-2

Uno studio piombo dai ricercatori all'università di Southampton, Regno Unito, ha identificato una breve isoforma novella del ricevitore integrale che il coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo usa per guadagnare l'entrata alle cellule ospiti.

La breve isoforma dell'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2), che gli autori hanno chiamato “breve ACE2,„ è espressa nell'epitelio della galleria di ventilazione - il sito principale di infezione per SARS-CoV-2.

Gli autori principali Cornelia Blume, Claire L Jackson e colleghi dicono che il breve ACE2 upregulated in risposta a stimolo con interferone (IFN) - beta ed infezione del rhinovirus, ma non infezione SARS-CoV-2.

Egualmente riferiscono che la sede del legame per la proteina virale della punta che SARS-CoV-2 richiede per il collegamento a ACE2 lungo è assente su breve ACE2 e che globale, i risultati suggeriscono che questa breve isoforma possa svolgere un ruolo nella predisposizione ospite all'infezione.

I ricercatori dicono che i risultati possono avere implicazioni significative per lo sviluppo dei trattamenti per COVID-19.

Una versione della pubblicazione preliminare del documento è disponibile sul bioRxiv* del " server ", mentre l'articolo subisce la revisione tra pari.

Breve ACE2 manca della maggior parte delle regioni obbligatorie della punta ma contiene il sito delle proteasi TMPRSS2 e ADAM17
Breve ACE2 manca della maggior parte delle regioni obbligatorie della punta ma contiene il sito delle proteasi TMPRSS2 e ADAM17

ACE2 protegge dalla lesione di polmone, sebbene non sia chiaro come

Da quando lo scoppio COVID-19 in primo luogo ha cominciato a Wuhan, Cina, tardi l'anno scorso, SARS-CoV-2 si è sparso ad una tariffa senza precedenti, infettante circa 18 milione di persone e causante intorno 690.000 morti.

I ricercatori intorno al mondo stanno correndo per capire i meccanismi di fondo dell'infezione e della malattia per contribuire ad identificare i fattori che influenzano la predisposizione e le strategie terapeutiche potenziali.

ACE2 è una carbossipeptidasi del transmembrane con parecchie funzioni ben note. Il substrato chiave di ACE2 è angiotensina II, una componente importante nel sistema renina-angiotensina, che regolamenta la pressione sanguigna. ACE2 egualmente è compreso nell'omeostasi del glucosio e nella funzione pancreatica della beta-cella.

“Interessante, ACE2 svolge un ruolo importante nella protezione dalla lesione di polmone acuta,„ scrive il gruppo.

Gli studi sugli animali hanno indicato che l'espressione di ACE2 downregulated nella lesione di polmone acuta e che l'attivazione ACE2 può proteggere da ipertensione polmonare.  

“Sebbene il meccanismo molecolare da cui ACE2 protegge dalla lesione di polmone acuta rimanga poco chiaro, è conosciuto che la funzione della carbossipeptidasi di ACE2 è richiesta confer a questa protezione,„ dice i ricercatori.

L'espressione di ACE2 in epithelia e nel tessuto polmonare nasali umani è gestita dai promotori interferone-rispondenti e l'attivazione dei geni interferone-rispondenti è chiave alla difesa contro l'infezione virale. Gli studi hanno indicato che l'esposizione sia a IFN che al virus dell'influenza aumenta l'espressione ACE2 nelle vie respiratorie.

Egualmente è stato indicato che le celle multiciliated sembrano essere uno degli obiettivi principali dell'infezione SARS-CoV-2, suggerenti quel gioco delle ciglia un ruolo essenziale, dice Mennella ed i colleghi.

Tuttavia, malgrado il ruolo importante che ACE2 svolge nell'infezione SARS-CoV-2, i ricercatori ancora completamente non capiscono la sua espressione, includente come questo è influenzato tramite l'infezione virale.

I ricercatori identificano una trascrizione novella e breve di ACE2

Mennella ed i colleghi dicono che finora, il gene ACE2 era stato pensato per consistere di 19 esoni e per codificare le cinque trascrizioni, due di cui codificano la stessa proteina ACE2 che consiste di 805 amminoacidi.

Tuttavia, i ricercatori hanno identificato una trascrizione novella e breve di 11 esone di ACE2 che è tradotto in isoforma ACE2 composta di 459 amminoacidi.

Il gruppo ha trovato che a differenza di ACE2 lungo, che è espresso in vari tessuti, questo breve ACE2 è espresso soltanto nelle gallerie di ventilazione, nel fegato e nel rene.

L'espressione di breve ACE2 era più alta nel epithelia respiratorio primario, specialmente nell'epitelio nasale, in cui è stata espressa lungamente ai livelli elevati che ACE2.

In celle primarie della galleria di ventilazione, breve ACE2 egualmente upregulated in risposta al trattamento con il IFN-beta trattamento ed infezione con il rhinovirus respiratorio, ma non all'infezione con SARS-CoV-2.

“Ulteriormente indichiamo che la breve trascrizione è un gene interferone-regolamentato e più forte è indotta tramite la IFN-beta ed infezione virale che lungamente ACE2,„ scriviamo il gruppo.

La breve isoforma può partecipare al trasporto di regolamentazione dell'amminoacido nelle vie respiratorie

Modellando gli studi ha suggerito che breve ACE2 conservasse il dominio del transmembrane e dominio di collectrin di ACE2 lungo, indicante che la breve isoforma può partecipare al trasporto di regolamentazione dell'amminoacido nelle vie respiratorie, dice Mennella ed i colleghi.

“Il questionario ridotto egualmente conserva la funzione di conferimento della carbossipeptidasi dei residui catalitici, suggerente che la breve isoforma possa conservare una certa attività catalitica,„ il gruppo aggiunge.

I ricercatori egualmente riferiscono che la maggior parte dei residui chiave stati necessari per legare della proteina della punta non sono assenti sulla breve isoforma e non pensano che breve ACE2 sia un punto di ingresso virale per SARS-CoV-2.

Mennella ed i colleghi dicono che sebbene la funzione di breve ACE2 non sia ancora chiara, i dati indicano chiaramente che questa isoforma è espressa nelle gallerie di ventilazione, specialmente nelle celle ciliate dell'epitelio nasale e bronchiale.

“Supponiamo che questa breve isoforma di ACE2 svolga un ruolo fisiologico importante nelle vie respiratorie e, inoltre, che possono influenzare la predisposizione ospite all'infezione SARS-CoV-2,„ scrivono.

I ricercatori dicono che i risultati potrebbero avere conseguenze significative per lo sviluppo dei trattamenti destinati per affrontare COVID-19.

“La nostra scoperta egualmente ha implicazioni per i numerosi studi che riferiscono ai livelli di espressione ACE2 e le differenze nei livelli di espressione lungo le gallerie di ventilazione, attraverso le fasce d'età e la malattia raggruppa, compreso la severità di malattia COVID-19,„ aggiungono.

Avviso *Important

il medRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
  • A novel isoform of ACE2 is expressed in human nasal and bronchial respiratory epithelia and is upregulated in response to RNA respiratory virus infection, Cornelia Blume, Claire L Jackson, Cosma,  Mirella Spalluto, Jelmer Legebeke, Liliya Nazlamova, Franco Conforti, Jeanne-Marie Perotin-Collard, Martin Frank, Max Crispin, Janice Coles, James Thompson, Robert A Ridley, Lareb S N Dean, Matthew Loxham, Adnan Azim, Kamran Tariq, David Johnston, Paul J Skipp, Ratko Djukanovic, Diana Baralle, Chris McCormick, Donna E Davies, Jane S Lucas, Gabrielle Wheway, Vito Mennella, bioRxiv 2020.07.31.230870; doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.31.230870,  https://doi.org/10.1101/2020.07.31.230870

Sally Robertson

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Sally Robertson

Sally first developed an interest in medical communications when she took on the role of Journal Development Editor for BioMed Central (BMC), after having graduated with a degree in biomedical science from Greenwich University.

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