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O isoform ACE2 curto novo pode influenciar a susceptibilidade SARS-CoV-2

Um estudo conduzido por pesquisadores na universidade de Southampton, Reino Unido, identificou um isoform curto novo do receptor completo que o coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) se usa para ganhar a entrada às pilhas de anfitrião.

O isoform curto da enzima deconversão 2 (ACE2), que os autores chamaram “ACE2 curto,” é expressado no epitélio da via aérea - o local principal da infecção para SARS-CoV-2.

Os autores principais Cornelia Blume, Claire L Jackson, e colegas dizem que o ACE2 curto upregulated em resposta à estimulação com interferona (IFN) - beta e infecção do rhinovirus, mas não infecção SARS-CoV-2.

Igualmente relatam que o local obrigatório para a proteína viral do ponto que SARS-CoV-2 exige para o acessório a ACE2 longo é ausente em ACE2 curto e que total, os resultados sugerem que este isoform curto possa jogar um papel na susceptibilidade do anfitrião à infecção.

Os pesquisadores dizem que os resultados podem ter implicações significativas para a revelação dos tratamentos para COVID-19.

Uma versão da pré-impressão do papel está disponível no bioRxiv* do server, quando o artigo se submeter à revisão paritária.

ACE2 curto falta a maioria de regiões obrigatórias do ponto mas contem o local dos proteases TMPRSS2 e ADAM17
ACE2 curto falta a maioria de regiões obrigatórias do ponto mas contem o local dos proteases TMPRSS2 e ADAM17

ACE2 protege contra ferimento de pulmão, embora não seja claro como

Desde que a manifestação COVID-19 começou primeiramente em Wuhan, China, tarde no ano passado, SARS-CoV-2 espalhou em uma taxa inaudita, contaminando aproximadamente 18 milhões de pessoas e causando ao redor 690.000 mortes.

Os pesquisadores em todo o mundo estão competindo para compreender os mecanismos subjacentes da infecção e da doença para ajudar a identificar os factores que influenciam a susceptibilidade e estratégias terapêuticas potenciais.

ACE2 é um carboxypeptidase da transmembrana com diversas funções conhecidas. A carcaça chave de ACE2 é o angiotensin II, um componente importante no sistema do renin-angiotensin, que regula a pressão sanguínea. ACE2 é envolvido igualmente na homeostase da glicose e na função pancreático da beta-pilha.

“Interessante, ACE2 joga um papel importante na protecção de ferimento de pulmão agudo,” escreve a equipe.

Os estudos animais mostraram que a expressão de ACE2 downregulated em ferimento de pulmão agudo e que a activação ACE2 pode proteger contra a hipertensão pulmonaa.  

“Embora o mecanismo molecular por que ACE2 protege contra ferimento de pulmão agudo permanece obscuro, sabe-se que a função do carboxypeptidase de ACE2 está exigida confer a esta protecção,” diz os pesquisadores.

A expressão de ACE2 no tecido nasal humano do epithelia e de pulmão é controlada por promotores interferona-responsivos, e a activação de genes interferona-responsivos é chave à defesa contra a infecção viral. Os estudos mostraram que a exposição a IFN e ao virus da gripe aumenta a expressão ACE2 na via aérea.

Igualmente mostrou-se que as pilhas multiciliated parecem ser um dos alvos principais da infecção SARS-CoV-2, sugerindo esse jogo das pestanas um papel essencial, diz Mennella e colegas.

Contudo, apesar do papel importante que ACE2 joga na infecção SARS-CoV-2, os pesquisadores ainda não compreendem inteiramente sua expressão, incluindo como este é influenciado pela infecção viral.

Os pesquisadores identificam um transcrito novo, curto de ACE2

Mennella e os colegas dizem que até aqui, o gene ACE2 tinha sido pensado para consistir em 19 exons e para codificar cinco transcritos, dois de que codifique a mesma proteína ACE2 que consiste em 805 ácidos aminados.

Contudo, os pesquisadores identificaram um transcrito novo, curto de 11 exon de ACE2 que é traduzido em um isoform ACE2 compo de 459 ácidos aminados.

A equipe encontrou que ao contrário de ACE2 longo, que é expressado em vários tecidos, este ACE2 curto está expressado somente nas vias aéreas, no fígado, e no rim.

A expressão de ACE2 curto era a mais alta no epithelia respiratório preliminar, particularmente no epitélio nasal, onde foi expressada a níveis mais altos do que por muito tempo ACE2.

Em pilhas preliminares da via aérea, ACE2 curto igualmente upregulated em resposta ao tratamento com IFN-beta tratamento e infecção com rhinovirus respiratório, mas não à infecção com SARS-CoV-2.

“Nós mostramos mais que o transcrito curto é um gene interferona-regulado e está induzido mais fortemente pela IFN-beta e infecção viral do que por muito tempo ACE2,” escrevemos a equipe.

O isoform curto pode ser envolvido no transporte de regulamento do ácido aminado na via aérea

Modelando estudos sugeriu que ACE2 curto retivesse o domínio da transmembrana e domínio do collectrin de ACE2 longo, indicando que o isoform curto pode ser envolvido no transporte de regulamento do ácido aminado na via aérea, dissesse Mennella e colegas.

“A forma resumida igualmente retem a função conferindo do carboxypeptidase dos resíduos catalíticos, sugerindo que o isoform curto possa reter alguma actividade catalítica,” a equipe adiciona.

Os pesquisadores igualmente relatam que a maioria dos resíduos chaves necessários para ligar da proteína do ponto não estão actuais no isoform curto, e não pensam que ACE2 curto é um ponto de entrada viral para SARS-CoV-2.

Mennella e os colegas dizem que embora a função de ACE2 curto não seja ainda clara, os dados mostram claramente que este isoform está expressado nas vias aéreas, particularmente nas pilhas ciliated do epitélio nasal e brônquico.

“Nós supor que este isoform curto de ACE2 joga um papel fisiológico importante na via aérea e, além, que pode influenciar a susceptibilidade do anfitrião à infecção SARS-CoV-2,” escrevem.

Os pesquisadores dizem que os resultados poderiam ter conseqüências significativas para a revelação dos tratamentos projetados abordar COVID-19.

“Nossa descoberta igualmente tem implicações para os estudos numerosos que relatam em níveis da expressão ACE2 e diferenças nos níveis de expressão ao longo das vias aéreas, através dos grupos de idade e dos grupos da doença, incluindo a severidade da doença COVID-19,” adicionam.

Observação *Important

o medRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
  • A novel isoform of ACE2 is expressed in human nasal and bronchial respiratory epithelia and is upregulated in response to RNA respiratory virus infection, Cornelia Blume, Claire L Jackson, Cosma,  Mirella Spalluto, Jelmer Legebeke, Liliya Nazlamova, Franco Conforti, Jeanne-Marie Perotin-Collard, Martin Frank, Max Crispin, Janice Coles, James Thompson, Robert A Ridley, Lareb S N Dean, Matthew Loxham, Adnan Azim, Kamran Tariq, David Johnston, Paul J Skipp, Ratko Djukanovic, Diana Baralle, Chris McCormick, Donna E Davies, Jane S Lucas, Gabrielle Wheway, Vito Mennella, bioRxiv 2020.07.31.230870; doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.31.230870,  https://doi.org/10.1101/2020.07.31.230870

Sally Robertson

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Sally Robertson

Sally first developed an interest in medical communications when she took on the role of Journal Development Editor for BioMed Central (BMC), after having graduated with a degree in biomedical science from Greenwich University.

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