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El isoform corto nuevo ACE2 puede influenciar la susceptibilidad SARS-CoV-2

Un estudio llevado por los investigadores en la universidad de Southampton, Reino Unido, ha determinado un isoform corto nuevo del receptor integral que el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática utiliza para ganar el asiento a las células huesped.

El isoform corto de la enzima angiotensina-que convierte 2 (ACE2), que los autores han llamado “ACE2 corto,” se expresa en el epitelio de la aerovía - el sitio principal de la infección para SARS-CoV-2.

Los autores importantes Cornelia Blume, Claire L Jackson, y colegas dicen que el ACE2 corto upregulated en respuesta al estímulo con el interferón (IFN) - beta e infección del rinovirus, pero no la infección SARS-CoV-2.

También denuncian que está ausente el punto de enlace para la proteína viral del pico que SARS-CoV-2 requiere para la agregación a ACE2 largo en ACE2 corto y que total, las conclusión sugieren que este isoform corto pueda desempeñar un papel en susceptibilidad del ordenador principal a la infección.

Los investigadores dicen que las conclusión pueden tener implicaciones importantes para el revelado de los tratamientos para COVID-19.

Una versión de la prueba preliminar del papel está disponible en el bioRxiv* del servidor, mientras que el artículo experimenta la revisión paritaria.

ACE2 corto falta la mayor parte de regiones obligatorias del pico pero contiene el sitio de las proteasas TMPRSS2 y ADAM17
ACE2 corto falta la mayor parte de regiones obligatorias del pico pero contiene el sitio de las proteasas TMPRSS2 y ADAM17

ACE2 protege contra daño de pulmón, aunque no esté sin obstrucción cómo

Desde que el brote COVID-19 primero comenzó en Wuhan, China, tarde el año pasado, SARS-CoV-2 se ha extendido a un régimen sin precedente, infectando aproximadamente 18 millones de personas de y causando alrededor 690.000 muertes.

Los investigadores en todo el mundo se están embalando para entender los mecanismos subyacentes de la infección y de la enfermedad para ayudar a determinar los factores que influencian susceptibilidad y estrategias terapéuticas potenciales.

ACE2 es una carboxipeptidasa de la transmembrana con varias funciones bien conocidas. El substrato dominante de ACE2 es la angiotensina II, un componente importante en el sistema de la renina-angiotensina, que regula la presión arterial. ACE2 también está implicado en homeostasis de la glucosa y la función pancreática de la beta-célula.

“Interesante, ACE2 desempeña un papel importante en la protección contra daño de pulmón agudo,” escribe a las personas.

Los estudios animales han mostrado que la expresión de ACE2 downregulated en daño de pulmón agudo y que la activación ACE2 puede proteger contra la hipertensión pulmonar.  

“Aunque el mecanismo molecular por el cual ACE2 protege contra daño de pulmón agudo sigue siendo no entendible, se sabe que la función de la carboxipeptidasa de ACE2 está requerida consultar esta protección,” dice a los investigadores.

La expresión de ACE2 en epithelia y tejido pulmonar nasales humanos es controlada por los promotores interferón-responsivos, y la activación de genes interferón-responsivos es dominante a la defensa contra la infección viral. Los estudios han mostrado que la exposición a IFN y al virus de gripe aumenta la expresión ACE2 en la aerovía.

También se ha mostrado que las células multiciliated aparecen ser uno de los objetivos principales de la infección SARS-CoV-2, sugiriendo ese juego de los cilios un papel esencial, dice Mennella y a colegas.

Sin embargo, a pesar del papel importante que ACE2 desempeña en la infección SARS-CoV-2, los investigadores todavía no entienden completo su expresión, incluyendo cómo esto es influenciada por la infección viral.

Los investigadores determinan una transcripción nueva, corta de ACE2

Mennella y los colegas dicen que hasta ahora, el gen ACE2 había sido pensado para consistir en 19 exones y para codificar cinco transcripciones, dos cuyo codifique la misma proteína ACE2 que consiste en 805 aminoácidos.

Sin embargo, los investigadores han determinado una transcripción nueva, corta de 11 exones de ACE2 que se traduce a un isoform ACE2 compuesto de 459 aminoácidos.

Las personas encontraron que a diferencia de ACE2 largo, que se expresa en diversos tejidos, este ACE2 corto está expresado solamente en las aerovías, el hígado, y el riñón.

La expresión de ACE2 corto era la más alta del epithelia respiratorio primario, determinado en el epitelio nasal, donde fue expresada en niveles más altos que de largo ACE2.

En células primarias de la aerovía, ACE2 corto también upregulated en respuesta al tratamiento con el tratamiento y la infección IFN-beta con el rinovirus respiratorio, pero no a la infección con SARS-CoV-2.

“Mostramos más lejos que la transcripción corta es un gen interferón-regulado y es inducida más fuertemente por la infección IFN-beta y viral que de largo ACE2,” escribimos a las personas.

El isoform corto se puede implicar en transporte de regulación del aminoácido en la aerovía

Modelando estudios sugirió que ACE2 corto conserva el dominio de la transmembrana y dominio del collectrin de ACE2 largo, indicando que el isoform corto se puede implicar en transporte de regulación del aminoácido en la aerovía, dice Mennella y a colegas.

“La forma corta también conserva la función de la carboxipeptidasa de los residuos que consulta catalíticos, sugiriendo que el isoform corto puede conservar una cierta actividad catalítica,” a las personas agrega.

Los investigadores también denuncian que la mayor parte de los residuos dominantes necesarios para atar de la proteína del pico no están presentes en el isoform corto, y no piensan que ACE2 corto es un punto de entrada viral para SARS-CoV-2.

Mennella y los colegas dicen que aunque la función de ACE2 corto no esté todavía sin obstrucción, los datos muestran sin obstrucción que este isoform está expresado en las aerovías, determinado en las células ciliated del epitelio nasal y bronquial.

“Presumimos que este isoform corto de ACE2 desempeña un papel fisiológico importante en la aerovía y, además, que puede influenciar susceptibilidad del ordenador principal a la infección SARS-CoV-2,” escriben.

Los investigadores dicen que las conclusión podrían tener consecuencias importantes para el revelado de los tratamientos diseñados para abordar COVID-19.

“Nuestro descubrimiento también tiene implicaciones para los estudios numerosos que denuncian sobre niveles de la expresión ACE2 y las diferencias en niveles de expresión a lo largo de aerovías, a través de los grupos de la misma edad y de la enfermedad agrupan, incluyendo severidad de la enfermedad COVID-19,” agregan.

Advertencia *Important

el medRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
  • A novel isoform of ACE2 is expressed in human nasal and bronchial respiratory epithelia and is upregulated in response to RNA respiratory virus infection, Cornelia Blume, Claire L Jackson, Cosma,  Mirella Spalluto, Jelmer Legebeke, Liliya Nazlamova, Franco Conforti, Jeanne-Marie Perotin-Collard, Martin Frank, Max Crispin, Janice Coles, James Thompson, Robert A Ridley, Lareb S N Dean, Matthew Loxham, Adnan Azim, Kamran Tariq, David Johnston, Paul J Skipp, Ratko Djukanovic, Diana Baralle, Chris McCormick, Donna E Davies, Jane S Lucas, Gabrielle Wheway, Vito Mennella, bioRxiv 2020.07.31.230870; doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.31.230870,  https://doi.org/10.1101/2020.07.31.230870

Sally Robertson

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Sally Robertson

Sally first developed an interest in medical communications when she took on the role of Journal Development Editor for BioMed Central (BMC), after having graduated with a degree in biomedical science from Greenwich University.

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