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La variation génétique influençant des conditions de chromatine s'est associée aux troubles neuropsychiatriques

Une étude neuve aboutie par l'université HealthSystem (NorthShore) de NorthShore et l'Université de Chicago a adopté une approche nouvelle à recenser des SNP influençant le risque de troubles neuropsychiatriques comme le trouble dépressif de schizophrénie, bipolaire et principal, les institutions annoncées aujourd'hui. Les découvertes, les publiées dans la question actuelle de la Science, la compréhension sensiblement anticipée de la génétique des troubles neuropsychiatriques et offrent un circuit à traduire des découvertes génétiques dans la biologie nouvelle de la maladie et améliorent des demandes de règlement cliniques.

Les approches actuelles aux études de la taille du génome d'association (GWAS) en neuropsychiatrie ont avancé l'identification de beaucoup de changements de paires d'unique-base de l'ADN (polymorphismes uniques de nucléotide, ou des SNP) liés à un risque accru de développer un état psychiatrique. Cependant, ces études ne déterminent pas forcément lesquels de ces SNP sont liés aux changements fonctionnels de l'expression du gène, et ce qui pourrait réellement jouer un rôle dans la maladie.

Dans cette étude, les chercheurs étaient intéressés à recenser les SNP qui ont directement affecté à quel point l'ADN facilement disponible est pour l'expression du gène (accessibilité de chromatine). Pour trouver ces candidats, ils ont recensé la première fois les SNP qui étaient hétérozygotes dans leurs échantillons patients - c.-à-d., ils ont eu une variante du SNP de leur mère et d'une copie différente de leur père. Les SNP qui étaient différentiel accessibles étaient « chromatine ouverte d'allèle-détail » aboubée ou Centre d'opérations d'appui aérien, variantes.

L'étude a été aboutie par Jubao Duan, PhD, la présidence de Charles R. Walgreen Research et directeur de génomique fonctionnelle de la psychiatrie chez NorthShore, qui est également un professeur agrégé de la psychiatrie et de la neurologie comportementale à l'Université de Chicago.

Tout comme un choc mélangé de beurre d'arachide et de M&M ordinaire qu'assimilé mais goûtez des variantes très différentes et fonctionnelles de la maladie dans l'ADN ressemblez et des approches nouvelles sont exigées pour les recenser. Puisque nous ne pouvons pas goûter l'ADN la voie que nous faisons M&M, nous avons dû trouver d'autres moyens de séparer les SNP fonctionnels du non fonctionnel. Nous raison pour laquelle la présence des allèles de risque pourrait changer l'accessibilité locale de la chromatine, et ils ont fait. »

Siwei Zhang, PhD, premier auteur, scientifique de recherches chez NorthShore

Les chercheurs avaient l'habitude les prises de sang humaines pour produire les cellules souche pluripotent induites (iPSCs) et ont transformé ces iPSCs en différents genres de cellules neuronales qui modélisent les cellules d'esprit humain se développantes. Ils ont alors pris un regard à l'accessibilité de chromatine des séquences d'ADN dans les neurones.

Le profilage des variantes de Centre d'opérations d'appui aérien a recensé des milliers de SNP potentiellement fonctionnels, une grande part qui ont été associés aux changements de l'expression des gènes avoisinants. La majorité de ces le Centre d'opérations d'appui aérien SNP ont été trouvées dans des régions fermées de chromatine des cerveaux post mortem, de ce fait mettant en valeur la seule valeur d'utiliser les neurones iPSC-dérivés comme modèle cellulaire neurodevelopmental pour lier un SNP fonctionnel à la maladie psychiatrique.

L'analyse approfondie a expliqué que ces variantes de Centre d'opérations d'appui aérien sont pour être causal liées à une gamme des traits neuropsychiatriques, permettant aux chercheurs de donner la priorité à l'étude du détail SNP dans les régions génomique liées au risque de schizophrénie.

« Utilisant le Centre d'opérations d'appui aérien recenser le SNP fonctionnel a quelques avantages par rapport à autre, des approches plus conventionnelles, » a dit Xin il, PhD, un professeur adjoint de génétique humaine à l'Université de Chicago, qui dirigé par Co l'analyse de calcul dans l'étude. « C'est parce que le Centre d'opérations d'appui aérien SNP affectent vraisemblablement l'accessibilité de chromatine directement, alors que beaucoup de SNP traditionnellement recensés liés à l'expression du gène ne sont pas forcément fonctionnels. Avec des SNP potentiellement fonctionnels recensés avec d'autres méthodes, notre Centre d'opérations d'appui aérien SNP a montré un enrichissement beaucoup plus intense pour des variantes psychiatriques de risque de maladie. »

Dans une expérience d'épreuve-de-principe, les scientifiques pouvaient également éditer le génome de leurs iPSCs utilisant CRISPR et déterminés qu'éditer un Centre d'opérations d'appui aérien SNP a fréquemment mené aux changements de l'expression du gène avoisinante. Ceci a abouti les chercheurs à nommer les gènes causaux putatifs dans plusieurs régions de la maladie de schizophrénie, qui peuvent être explorées dans de futures études pour leur rôle en entraînant la maladie neuropsychiatrique.

« Bien que la schizophrénie et d'autres troubles neuropsychiatriques concernent les gènes de risque multiple que chacune a un léger effet sur le risque de maladie et l'acte susceptible dans des réseaux de gène, nos analyses importantes d'offre de découvertes qui peuvent avancer un domaine de médicament avec le potentiel énorme, » a dit M. Duan. « Nous espérons continuer d'armer des ensembles de données génomiques de multi-cote et des modèles de cellule souche pour nous démêler comment ces troubles dévastateurs sont provoqués par des gènes et des interactions avec des facteurs environnementaux tels que la tension ou l'infection pendant le neurodevelopment tôt. »

Source:
Journal reference:

Zhang, S., et al. (2020) Allele-specific open chromatin in human iPSC neurons elucidates functional disease variants. Science. doi.org/10.1126/science.aay3983.