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La variazione genetica che influenza gli stati della cromatina si è associata con i disordini neuropsichiatrici

Un nuovo studio piombo dall'università HealthSystem (NorthShore) di NorthShore e dall'università di Chicago ha adottato un approccio novello ad identificare SNPs che influenza il rischio di disordini neuropsichiatrici come disordine depressivo bipolare e principale della schizofrenia, le istituzioni annunciate oggi. I risultati, pubblicati nella questione attuale di scienza, avanzano significativamente la comprensione della genetica dei disordini neuropsichiatrici ed offrono un percorso a tradurre le scoperte genetiche in biologia novella di malattia e migliorano i trattamenti clinici.

Gli approcci correnti agli studi genoma di ampiezza di associazione (GWAS) in neuropsichiatria hanno avanzato l'identificazione di molti cambiamenti di paia della unico base nel DNA (singoli polimorfismi del nucleotide, o in SNPs) connessi con un rischio aumentato di sviluppare uno stato psichiatrico. Tuttavia, questi studi necessariamente non determinano quale dei questi SNPs è collegato ai cambiamenti funzionali nell'espressione genica e quale potrebbero realmente svolgere un ruolo nella malattia.

In questo studio, i ricercatori erano interessati nell'identificazione dello SNPs che direttamente ha pregiudicato come il DNA disponibile facilmente è per espressione genica (accessibilità della cromatina). Per trovare questi candidati, in primo luogo hanno identificato SNPs che erano eterozigotici nei loro campioni pazienti - cioè, hanno avuti una variante dello SNP dalla loro madre e da una copia diversa dal loro padre. SNPs che era differenziale accessibile era “cromatina aperta allele-specifica„ definita o ASoC, varianti.

Lo studio piombo da Jubao Duan, PhD, la presidenza di Charles R. Walgreen la Research e Direttore di genomica funzionale della psichiatria a NorthShore, che è egualmente un professore associato della psichiatria e della neuroscienza comportamentistica all'università di Chicago.

Tanto come un barattolo misto di burro di arachidi e di M&M normale che identico ma abbia un sapore varianti molto differenti e funzionali di malattia in DNA sembri simile e gli approcci novelli sono richiesti per identificarli. Poiché non possiamo assaggiare il DNA il modo che facciamo M&M, abbiamo dovuto trovare altri modi separare lo SNPs funzionale dal non funzionale. Ragione per cui la presenza di alleli di rischio potrebbe cambiare l'accessibilità locale di cromatina ed hanno fatto.„

Siwei Zhang, PhD, primo autore, ricercatore a NorthShore

I ricercatori hanno usato i campioni di sangue umani per creare le cellule staminali pluripotent incitate (iPSCs) e trasformato in quei iPSCs i generi differenti di celle di un neurone che modellano le celle di cervello umano di sviluppo. Poi hanno dato un'occhiata ad accessibilità della cromatina delle sequenze del DNA nei neuroni.

Il delineamento delle varianti del ASoC ha identificato migliaia di SNPs potenzialmente funzionale, una grande frazione di cui è stata associata con i cambiamenti nell'espressione dei geni vicini. La maggior parte dei questi ASoC SNPs è stata trovata nelle regioni chiuse della cromatina di cervelli post mortem, così evidenziando il valore unico di per mezzo dei neuroni iPSC-derivati come modello cellulare neurodevelopmental per collegare uno SNP funzionale alla malattia psichiatrica.

Ulteriore analisi ha dimostrato che queste varianti del ASoC sono più probabili causale essere collegate ad un intervallo dei tratti neuropsichiatrici, permettendo che i ricercatori diano la priorità allo studio di SNPs specifico nelle regioni genomiche connesse con il rischio della schizofrenia.

“Facendo uso del ASoC identificare SNP funzionale presenta alcuni vantaggi sopra altro, approcci più convenzionali,„ ha detto Xin lui, il PhD, un assistente universitario della genetica umana all'università di Chicago, che guidato co l'analisi di calcolo nello studio. “Questo è perché accessibilità probabile della cromatina di influenza del ASoC SNPs direttamente, mentre molto SNPs tradizionalmente identificato connesso con espressione genica non è necessariamente funzionale. Rispetto a SNPs potenzialmente funzionale identificato con altri metodi, il nostro ASoC SNPs ha mostrato l'arricchimento molto più forte per le varianti psichiatriche di rischio di malattia.„

In un esperimento di prova-de-principio, gli scienziati potevano egualmente modificare il genoma dei loro iPSCs facendo uso di CRISPR e determinati che modificare un ASoC SNP piombo frequentemente ai cambiamenti nell'espressione genica vicina. Ciò piombo i ricercatori nominare i geni causali presunti in parecchie regioni di malattia della schizofrenia, che possono essere esplorate negli studi futuri per il loro ruolo nel causare la malattia neuropsichiatrica.

“Sebbene la schizofrenia ed altri disordini neuropsichiatrici comprendano i geni multipli di rischio che ciascuna ha un leggero effetto sul rischio di malattia ed atto probabile nelle reti del gene, le nostre comprensioni importanti di offerta di risultati che possono avanzare un'area di medicina con potenziale tremendo,„ ha detto il Dott. Duan. “Speriamo di continuare a sfruttare i gruppi di dati genomica di multi-dimensione ed i modelli della cellula staminale per disfare come questi disordini devastanti sono causati dai geni e dalle interazioni con i fattori ambientali quali lo sforzo o l'infezione durante il neurodevelopment iniziale.„

Source:
Journal reference:

Zhang, S., et al. (2020) Allele-specific open chromatin in human iPSC neurons elucidates functional disease variants. Science. doi.org/10.1126/science.aay3983.