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A variação genética que influencia estados da cromatina associou com as desordens neuropsiquiátricas

Um estudo novo conduzido pela universidade HealthSystem de NorthShore (NorthShore) e pela Universidade de Chicago tomou uma aproximação nova a identificar SNPs que influencia o risco de desordens neuropsiquiátricas como a desordem depressiva da esquizofrenia, a bipolar e a principal, as instituições anunciadas hoje. Os resultados, publicados na introdução actual da ciência, avançam significativamente a compreensão da genética de desordens neuropsiquiátricas e oferecem um trajecto a traduzir descobertas genéticas na biologia nova da doença e melhoram tratamentos clínicos.

As aproximações actuais aos estudos genoma-largos da associação (GWAS) na neuropsiquiatria avançaram a identificação de muitas mudanças dos pares da único-base no ADN (únicos polimorfismo do nucleotide, ou em SNPs) associados com um risco aumentado de desenvolver uma condição psiquiátrica. Contudo, estes estudos não determinam necessariamente qual dos estes SNPs é ligado às mudanças funcionais na expressão genética, e qual pôde realmente jogar um papel na doença.

Neste estudo, os pesquisadores estavam interessados em identificar SNPs que afectou directamente como prontamente - o ADN disponível é para a expressão genética (acessibilidade da cromatina). Para encontrar estes candidatos, identificaram primeiramente SNPs que eram heterozygous em suas amostras pacientes - isto é, tiveram uma variação do SNP de sua matriz e de uma cópia diferente de seu pai. SNPs que era diferencial acessível era “cromatina aberta alelo-específica dublada” ou ASoC, variações.

O estudo foi conduzido por Jubao Duan, PhD, a cadeira de Charles R. Walgreen Pesquisa e director da genómica funcional do psiquiatria em NorthShore, que é igualmente um professor adjunto do psiquiatria e da neurociência comportável na Universidade de Chicago.

Bem como um frasco misturado da manteiga de amendoim e de M&M liso que idêntico mas prove variações muito diferentes, funcionais da doença no ADN pareça similar e as aproximações novas são exigidas para identificá-los. Desde que nós não podemos provar o ADN a maneira que nós fazemos M&M, nós tivemos que encontrar outras maneiras de separar o SNPs funcional do não-funcional. Nós raciocinamos que a presença de alelos do risco pôde mudar a acessibilidade local da cromatina, e fizeram.”

Siwei Zhang, PhD, primeiro autor, cientista da pesquisa em NorthShore

Os investigador usaram amostras de sangue humano para criar células estaminais pluripotent induzidas (iPSCs) e transformado aqueles iPSCs em tipos diferentes das pilhas neuronal que modelam neurónios humanos se tornando. Olharam então a acessibilidade da cromatina de seqüências do ADN nos neurônios.

Perfilar as variações do ASoC identificou milhares de SNPs potencial funcional, uma grande fracção de que foram associados com as mudanças na expressão de genes próximos. A maioria dos estes ASoC SNPs foi encontrada em regiões fechados da cromatina de cérebros post-mortem, assim destacando o valor original de usar os neurônios iPSC-derivados como um modelo celular neurodevelopmental para ligar um SNP funcional à doença psiquiátrica.

A análise mais aprofundada demonstrou que estas variações do ASoC são mais prováveis ser ligadas causal a uma escala de traços neuropsiquiátricos, permitindo que os pesquisadores dêem a prioridade ao estudo de SNPs específico nas regiões genomic associadas com o risco da esquizofrenia.

“Usar o ASoC para identificar SNP funcional tem algumas vantagens sobre outro, aproximações mais convencionais,” disse Xin ele, PhD, um professor adjunto da genética humana na Universidade de Chicago, que co-conduziu a análise computacional no estudo. “Isto é porque acessibilidade provável da cromatina da influência do ASoC SNPs directamente, quando muito SNPs tradicional identificado associado com a expressão genética não for necessariamente funcional. Comparado com o SNPs potencial funcional identificado com outros métodos, nosso ASoC SNPs mostrou um enriquecimento muito mais forte para variações psiquiátricas do risco da doença.”

Em uma experiência do prova--princípio, os cientistas podiam igualmente editar o genoma de seus iPSCs usando CRISPR e determinados que editar um ASoC SNP conduziu freqüentemente às mudanças na expressão genética próxima. Isto conduziu os pesquisadores nomear genes causais putativos em diversas regiões da doença da esquizofrenia, que podem ser exploradas nos estudos futuros para seu papel em causar a doença neuropsiquiátrica.

“Embora a esquizofrenia e outras desordens neuropsiquiátricas envolvem os genes múltiplos do risco que cada um tem um efeito pequeno no risco da doença e o acto provável em redes do gene, nossas introspecções importantes da oferta dos resultados que podem avançar uma área da medicina com potencial tremendo,” disse o Dr. Duan. “Nós esperamos continuar a aproveitar conjunto de dados da multi-dimensão e modelos genomic da célula estaminal para desembaraçar como estas desordens devastadores são causadas por genes e por interacções com factores ambientais tais como o esforço ou a infecção durante o neurodevelopment adiantado.”

Source:
Journal reference:

Zhang, S., et al. (2020) Allele-specific open chromatin in human iPSC neurons elucidates functional disease variants. Science. doi.org/10.1126/science.aay3983.