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La variación genética que influenciaba estados de la cromatina se asoció a desordenes neuropsiquiátricos

Un nuevo estudio llevado por la universidad HealthSystem (NorthShore) de NorthShore y la Universidad de Chicago tomó un nuevo enfoque a determinar SNPs que influenciaba el riesgo de desordenes neuropsiquiátricos como el desorden depresivo de la esquizofrenia, bipolar e importante, las instituciones anunciadas hoy. Las conclusión, publicadas en la aplicación actual la ciencia, avance importante la comprensión de la genética de desordenes neuropsiquiátricos y ofrecen un camino a traducir descubrimientos genéticos en biología nueva de la enfermedad y mejoran tratamientos clínicos.

Las aproximaciones actuales a los estudios genoma-anchos de la asociación (GWAS) en neuropsiquiatría han avance la identificación de muchos cambios de los pares de la único-base en la DNA (únicos polimorfismos del nucleótido, o SNPs) asociados a un riesgo creciente de desarrollar una condición psiquiátrica. Sin embargo, estos estudios no determinan necesariamente cuáles de estos se conecta SNPs a los cambios funcionales en la expresión génica, y cuáles pudieron desempeñar real un papel en la enfermedad.

En este estudio, los investigadores estaban interesados en determinar SNPs que afectó directamente a cómo la DNA fácilmente disponible está para la expresión génica (accesibilidad de la cromatina). Para encontrar a estos candidatos, primero determinaron SNPs que eran heterozigóticos en sus muestras pacientes - es decir, tenían una variante del SNP de su molde-madre y de una diversa copia de su padre. SNPs que era diferenciado accesible era “cromatina abierta alelo-específica aparada” o ASoC, variantes.

El estudio fue llevado por Jubao Duan, doctorado, la silla de Charles R. Walgreen Research y director de la genómica funcional de la psiquiatría en NorthShore, que es también profesor adjunto de la psiquiatría y de la neurología del comportamiento en la Universidad de Chicago.

Como un recipiente mezclado de la mantequilla de cacahuete y de M&M llano que camuflado pero pruebe variantes muy diversas, funcionales de la enfermedad en la DNA aparezca similar y los nuevos enfoques se requieren para determinarlos. Puesto que no podemos probar la DNA la manera que hacemos M&M, tuvimos que encontrar otras maneras de separar el SNPs funcional del no funcional. Razonamos que la presencia de alelos del riesgo pudo cambiar la accesibilidad local de la cromatina, e hicieron.”

Siwei Zhang, doctorado, primer autor, científico de la investigación en NorthShore

Los investigadores utilizaron muestras de sangre humanas para crear a las células madres pluripotent inducidas (iPSCs) y girado esos iPSCs en diversas clases de células neuronales que modelan a las neuronas humanas que se convierten. Entonces hecharon una ojeada la accesibilidad de la cromatina de las series de la DNA en las neuronas.

El perfilado de las variantes del ASoC determinó los millares de SNPs potencialmente funcional, una gran parte que fueron asociados a los cambios en la expresión de genes próximos. Encontraron a la mayoría de estos ASoC SNPs en regiones cerradas de la cromatina de cerebros post mortem, así destacando el valor único de usar las neuronas iPSC-derivadas como modelo celular neurodevelopmental para conectar un SNP funcional a la enfermedad psiquiátrica.

El análisis adicional demostró que estas variantes del ASoC son más probables causal ser conectadas a un alcance de rasgos neuropsiquiátricos, permitiendo que los investigadores den prioridad al estudio de SNPs específico en las regiones genomic asociadas a riesgo de la esquizofrenia.

“Usando el ASoC determinar SNP funcional tiene algunas ventajas sobre otra, aproximaciones más convencionales,” dijo a Xin él, doctorado, profesor adjunto de la genética humana en la Universidad de Chicago, que co-llevó el análisis de cómputo en el estudio. “Esto es porque accesibilidad probable de la cromatina de la influencia del ASoC SNPs directamente, mientras que mucho SNPs tradicionalmente determinado asociado a la expresión génica no es necesariamente funcional. Comparado con SNPs potencialmente funcional determinado con otros métodos, nuestro ASoC SNPs mostró un enriquecimiento mucho más fuerte para las variantes psiquiátricas del riesgo de la enfermedad.”

En un experimento del prueba-de-principio, los científicos podían también corregir el genoma de sus iPSCs usando CRISPR y determinados que corregir un ASoC SNP llevó con frecuencia a los cambios en la expresión génica próxima. Esto llevó a los investigadores a nombrar genes causales supuestos en varias regiones de la enfermedad de la esquizofrenia, que se pueden explorar en los estudios futuros para su papel en causar la enfermedad neuropsiquiátrica.

“Aunque la esquizofrenia y otros desordenes neuropsiquiátricos implican los genes múltiples del riesgo que cada uno tiene un pequeño efecto sobre riesgo de la enfermedad y acto probable en redes del gen, nuestros discernimientos importantes de la oferta de las conclusión que pueden avance un área del remedio con enorme potencial,” dijo al Dr. Duan. “Esperamos continuar el aprovechar de grupos de datos de la multi-dimensión y de modelos genomic de la célula madre para desenredar cómo estos desordenes devastadores son causados por los genes y las acciones recíprocas con factores ambientales tales como tensión o infección durante el neurodevelopment temprano.”

Source:
Journal reference:

Zhang, S., et al. (2020) Allele-specific open chromatin in human iPSC neurons elucidates functional disease variants. Science. doi.org/10.1126/science.aay3983.