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Inhibiteur particulièrement conçu de cyclopeptide avéré en activité contre SARS-CoV-2

Une étude neuve de bioRxiv* par un organisme de recherche de l'Université de Californie Irvine montre l'activité et la non-toxicité in vitro du cyclopeptide classe première qui empêche la protéase principale du coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère - pose du travail préparatoire pour son usage dans la demande de règlement de la maladie de coronavirus (COVID-19).

Car la pandémie COVID-19 est encore effrénée, des antiviraux efficaces sont eus un besoin urgent pour faciliter en abordant cette maladie provoquée par SARS-CoV-2, mais également manifestations apparaissantes probablement provoquées par d'autres coronaviruses à l'avenir.

Un des objectifs meilleur-caractérisés, mais probablement underutilized de médicament pour des coronaviruses est la protéase principale (protéasepro M ou 3CL). Plus particulièrement, il appartient dans une classe des protéases homologues de cystéine exigées pour la réplication virale dans les maladies telles que le radar à ouverture synthétique, le MERS, et maintenant aussi le COVID-19 originels.

L'avantage est que la séquence des acides aminés de SARS-CoV-2 Mpro est 96% identique à la séquence des acides aminés de Radars à ouverture synthétique-CoVpro M, alors que leurs structures en trois dimensions montrent également des similitudes saisissantes. Ceci signifie que nous pouvons promptement exploiter notre connaissance de la manifestation de radar à ouverture synthétique en 2002 et 2003 pour la pandémie de courant.

D'ailleurs, il n'y a aucune protéase humaine connue qui montrent la spécificité assimilée de clivage comme Mpro, proposant que le développement des inhibiteurs qui visent particulièrement cette protéase et ne soient pas ajoutés à la toxicité de hors circuit-objectif soit une alternative viable.

Et tandis que repurposing des inhibiteurs de Radars à ouverture synthétique-CoVpro M pour viser le SARS-CoV-2 a été déjà essayé, les inhibiteurs complémentairespro de M seront nécessaires - pour améliorer leurs propriétés ou pour les employer en association des demandes de règlement.

En cet article séminal, les chercheurs du département de chimie et le service des sciences pharmaceutiques à l'Université de Californie à Irvine, USA, décrivent le modèle et le bilan préliminaire d'UCI-1 (Université de Californie, coronavirus Inhibitor-1 d'Irvine) avec plutôt des résultats prometteurs.

Structure cristalline de Mpro 316 deux montrants Mpro 316 dimères dans deux éléments asymétriques adjacents (APB 5B6O). Un dimère est montré dans la vue extérieure grise ; l
Structure cristalline de Mpro316 montrant deux dimèrespro 316 de M dans deux éléments asymétriques adjacents (APB 5B6O). Un dimère est montré dans la vue extérieure grise ; l'autre dimère est montré dans les bandes dessinées vertes. La vignette montre à une vue détaillée des résidus de C-terminal 301-310 du site autolytique de clivage de C-terminal d'une moléculepro 316 de M dans le site actif d'une autre moléculepro 316 de M.

Le modèle et l'évaluation de l'inhibiteur de cyclopeptide

En un mot, UCI-1 a été conçu pour imiter la conformation d'AC - le site autolytique terminal de clivage des Radars à ouverture synthétique-CoV Mpro, qui représente un substrat naturelpro de M.

Pour réaliser le modèle mentionné ci-dessus, les chercheurs ont utilisé le logiciel de visualisation moléculaire PyMOL (c.-à-d., un système moléculaire de visualisation d'open-source) pour construire un modèle authentique avec du cyclopeptide envisagé.

En outre, pour évaluer les propriétés inhibitrices d'UCI-1 contre Mpro, cet organisme de recherche avait l'habitude un nécessaire basé sur fluorescence déjà déterminépro d'analyse d'inhibition de M. L'analyse d'inhibition d'enzymes s'est supplémentaire analysée avec la spectrométrie liquide de la chromatographie-masse (LC-MS).

En conclusion, pour évaluer si UCI-1 est cytotoxique, ils ont exposé les cellules embryonnaires humaines de rein aux concentrations variables d'UCI-1 pour 72 heures et mort cellulaire alors évaluée avec l'utilisation d'une analyse de déshydrogénase de lactase.

Non-toxique et actif à de mi-micromolar concentrations

« Le modèle et le bilan préliminaire d'UCI-1 expliquent que des cyclopeptides qui imitent la conformation des substrats linéaires de peptide de Mpro peuvent être développés comme inhibiteurs contre Mpro », étude de réclamation écrit en leur papier de bioRxiv.

Plus particulièrement, l'utilisation de l'analyse in vitropro d'inhibition de M a indiqué qu'UCI-1 est en activité contre SARS-CoV-2 Mpro à de mi-micromolar concentrations. L'analyse liquide complémentaire de la spectrométrie de la chromatographie-masse (LC-MS) a prouvé qu'UCI-1 résiste au clivage par Mpro, en dépit de contenir une obligation scissile d'amide (c.-à-d., une liaison covalente favorable au bris d'enzymes).

Mais encore plus important, UCI-1 s'avère non-toxique vers les cellules embryonnaires humaines de rein aux concentrations qui empêchent Mpro, qui donne l'espoir que le composé pourrait être optimisé pour l'usage humain.

Candidats prometteurs de médicament contre COVID-19

Tandis que l'activité d'UCI-1 est quelque peu modeste si comparée à d'autres inhibiteurs connuspro de M, son bilan préliminaire jette les fondements pour le développement des analogues complémentaires d'inhibiteur de cyclopeptide d'UCI-1 avec l'activité améliorée contre le M.pro

Le « modèle et le développement des analogues UCI-1 de la deuxième génération produiront vraisemblablement de meilleurs inhibiteurs », mettent l'accent sur des auteurs d'étude. « En raison de l'urgence de COVID-19, nous avons choisi de partager notre coup initial, UCI-1, dans ce prétirage », ils ajoutons.

Les auteurs espèrent que ceci encouragera d'autres chercheurs à commencer à penser aux inhibiteurs de cyclopeptide en tant que candidats prometteurs de médicament dans notre combat contre COVID-19. Et en effet, les analogues de la deuxième génération d'UCI-1 avec l'activité améliorée contre Mpro peuvent être un remboursement in fine magique dont nous avons besoin désespérément.

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Tomislav Meštrović

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Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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