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Inibitore ciclico specificamente progettato del peptide indicato per essere attivo contro SARS-CoV-2

Un nuovo studio del bioRxiv* da un gruppo di ricerca dall'università di California Irvine mostra l'attività e la non tossicità in vitro del peptide ciclico classe prima che inibisce la proteasi principale del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo - stendere il fondamento per il suo uso nel trattamento della malattia di coronavirus (COVID-19).

Poichè la pandemia COVID-19 è ancora sfrenata, le efficaci droghe antivirali sono necessarie urgentemente per aiutare nell'affrontare questa malattia causata da SARS-CoV-2, ma anche dagli scoppi possibilmente emergenti causati da altri coronaviruses in futuro.

Uno degli obiettivi migliore caratterizzati, ma possibilmente underutilized della droga per i coronaviruses è la proteasi principale (proteasipro m. o 3CL). Specificamente, appartiene nella classe A di proteasi omologhe della cisteina richieste per la replicazione virale nelle malattie quali il SAR, il MERS ed ora anche il COVID-19 originali.

Il vantaggio è che la sequenza aminoacidica di SARS-CoV-2 m.pro è 96% identico alla sequenza aminoacidica di SAR-CoVpro m., mentre le loro strutture tridimensionali mostrano le similarità notevoli. Ciò significa che possiamo sfruttare prontamente la nostra conoscenza dallo scoppio di SAR nel 2002 e 2003 per la pandemia corrente.

Inoltre, non ci sono proteasi umane conosciute che esibiscono la simile specificità di fenditura come m.pro, suggerenti che lo sviluppo degli inibitori che specificamente mirano a questa proteasi e non sia accoppiato con la tossicità dell'fuori obiettivo sia un opzione realizzabile.

E mentre repurposing gli inibitori di SAR-CoVpro m. per mirare al SARS-CoV-2 già è stato provato, gli inibitori supplementaripro di m. saranno necessari - migliorare i loro beni o usarli in associazione i trattamenti.

In questo articolo seminale, i ricercatori dal dipartimento di chimica ed il dipartimento delle scienze farmaceutiche all'università di California a Irvine, Stati Uniti, descrivono la valutazione di preliminare e di progettazione di UCI-1 (università di California, Irvine Coronavirus Inhibitor-1) con i risultati piuttosto di promessa.

Sistema cristallino di Mpro 316 due di mostra Mpro 316 dimeri in due unità asimmetriche adiacenti (PDB 5B6O). Un dimero è indicato nella visualizzazione di superficie grigia; l
Sistema cristallino della m.pro316 che mostra due dimeripro 316 di m. in due unità asimmetriche adiacenti (PDB 5B6O). Un dimero è indicato nella visualizzazione di superficie grigia; l'altro dimero è indicato nei fumetti verdi. L'inserzione mostra ad una visualizzazione dettagliata dei residui del C-terminale 301-310 del sito autolitico di fenditura del C-terminale di una molecolapro 316 di m. nel sito attivo di un'altra molecolapro 316 di m.

La progettazione e la valutazione dell'inibitore ciclico del peptide

In breve, UCI-1 è stato destinato per imitare la conformazione di corrente alternata - sito autolitico terminale di fenditura dei SAR-CoV m.pro, che rappresenta un substrato naturalepro di m.

Per raggiungere la progettazione suddetta, i ricercatori hanno utilizzato il software di visualizzazione molecolare PyMOL (cioè, un sistema molecolare di visualizzazione di open source) per costruire un modello autentico con peptide ciclico preveduto.

Ancora, per confrontare i beni inibitori di UCI-1 con la m.pro, questo gruppo di ricerca ha usato ad un kit basato a fluorescenza già stabilitopro di analisi di inibizione di m. L'analisi di inibizione d'enzimi è stata analizzata ulteriormente con spettrometria liquida della cromatografia-massa (LC-MS).

Per concludere, valutare se UCI-1 è citotossico, hanno esposto le celle embrionali umane del rene alle concentrazioni varianti di UCI-1 per 72 ore e la morte allora valutata delle cellule con l'uso di un'analisi della deidrogenasi della lattasi.

Non tossico e attivo alle mezze-micromolar concentrazioni

“La valutazione di preliminare e di progettazione di UCI-1 dimostra che i peptidi ciclici che imitano la conformazione dei substrati lineari del peptide della m.pro possono essere sviluppati come inibitori contro la m.pro„, studio di reclamo crea in loro documento del bioRxiv.

Più specificamente, l'uso dell'analisi in vitropro di inibizione di m. ha rivelato che UCI-1 è attivo contro SARS-CoV-2 m.pro alle mezze-micromolar concentrazioni. L'analisi liquida supplementare di spettrometria della cromatografia-massa (LC-MS) ha indicato che UCI-1 resiste alla fenditura dalla m.pro, malgrado contenere un'obbligazione scissile dell'ammide (cioè, un'obbligazione covalente favorevole a rottura degli enzimi).

Ma ancora più importante, UCI-1 è trovato per essere non tossico verso le celle embrionali umane del rene alle concentrazioni che inibiscono la m.pro, che le elasticità sperano che il composto potrebbe essere ottimizzato per uso umano.

Candidati di promessa della droga contro COVID-19

Mentre l'attività di UCI-1 è in qualche modo modesta una volta confrontata ad altri inibitori conosciutipro di m., la sua valutazione preliminare getta la base per lo sviluppo degli analoghi ciclici supplementari dell'inibitore del peptide di UCI-1 con attività migliorata contro il M.pro

“La progettazione e lo sviluppo degli analoghi di prossima generazione UCI-1 probabilmente produrranno i migliori inibitori„, sottolineano gli autori di studio. “dovuto l'urgenza di COVID-19, abbiamo eletto per dividere il nostro colpo iniziale, UCI-1, in questa pubblicazione preliminare„, essi aggiungiamo.

Gli autori sperano che questo incoraggi altri ricercatori a cominciare a pensare agli inibitori ciclici del peptide come candidati di promessa della droga nella nostra lotta contro COVID-19. Ed effettivamente, gli analoghi di prossima generazione di UCI-1 con attività migliorata contro la m.pro possono essere un richiamo magico di che abbiamo bisogno disperatamente.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Tomislav Meštrović

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Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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