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Inibidor cíclico especificamente projetado do peptide mostrado para ser activo contra SARS-CoV-2

Um estudo novo do bioRxiv* por um grupo de investigação da Universidade da California Irvine mostra in vitro a actividade e a não-toxicidade do peptide cíclico da primeiro-em-classe que inibe o protease principal do coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) - colocar o fundamento para seu uso no tratamento da doença do coronavirus (COVID-19).

Porque a pandemia COVID-19 é ainda desenfreado, as drogas antivirosas eficazes são urgente necessários ajudar em abordar esta doença causada por SARS-CoV-2, mas igualmente pelas manifestações possivelmente emergentes causadas por outros coronaviruses no futuro.

Um dos alvos melhor-caracterizados, mas possivelmente underutilized da droga para coronaviruses é o protease principal (proteasepro M ou 3CL). Mais especificamente, pertence em uma classe de proteases homólogos do cysteine exigidos para a réplica viral nas doenças tais como o SARS, o MERS, e agora também o COVID-19 originais.

A vantagem é que a seqüência de ácido aminado de SARS-CoV-2 Mpro é 96% idêntico à seqüência de ácido aminadopro de SARS-CoV M, quando suas estruturas tridimensionais igualmente mostrarem similaridades impressionantes. Isto significa que nós podemos prontamente explorar nosso conhecimento da manifestação do SARS em 2002 e 2003 para a pandemia actual.

Além disso, não há nenhum proteases humano conhecido que exibe a especificidade similar da segmentação como Mpro, sugerindo que a revelação dos inibidores que visam especificamente este protease e não esteja acoplada com toxicidade do fora-alvo seja uma opção viável.

E quando repurposing inibidores de SARS-CoVpro M para visar o SARS-CoV-2 for tentado já, os inibidores adicionaispro de M serão necessários - para melhorar suas propriedades ou para usá-las em tratamentos da combinação.

Neste papel seminal, os pesquisadores do departamento de química e o departamento de ciências farmacêuticas na Universidade da California em Irvine, E.U., descrevem o projecto e a avaliação preliminar de UCI-1 (University of California, Irvine Coronavirus Inhibitor-1) com resultados um pouco prometedores.

Estrutura de cristal de Mpro 316 dois mostrando Mpro 316 dímero em duas unidades assimétricas adjacentes (PDB 5B6O). Um dímero é mostrado na opinião da superfície do cinza; o outro dímero é mostrado em desenhos animados verdes. Inserir mostra a uma vista detalhada de resíduos do C-terminal 301-310 do local autolítico da segmentação do C-terminal de uma molécula de Mpro 316 no local activo de uma outra molécula de Mpro 316.
Estrutura de cristal de Mpro316 que mostra dois dímeropro 316 de M em duas unidades assimétricas adjacentes (PDB 5B6O). Um dímero é mostrado na opinião da superfície do cinza; o outro dímero é mostrado em desenhos animados verdes. Inserir mostra a uma vista detalhada de resíduos do C-terminal 301-310 do local autolítico da segmentação do C-terminal de uma moléculapro 316 de M no local activo de uma outra moléculapro 316 de M.

O projecto e a avaliação do inibidor cíclico do peptide

Em resumo, UCI-1 foi projectado imitar a conformação da corrente alternada - o local autolítico terminal da segmentação dos SARS-CoV Mpro, que representa uma carcaça naturalpro de M.

Para conseguir o projecto acima mencionado, os pesquisadores utilizaram o software de visualização molecular PyMOL (isto é, um sistema molecular do visualização do open source) para construir um modelo autêntico do peptide cíclico previsto.

Além disso, para avaliar as propriedades inibitórios de UCI-1 contra Mpro, este grupo de investigação usou um jogo fluorescência-baseado já estabelecidopro do ensaio da inibição de M. O ensaio da inibição de enzimas foi analisado adicionalmente com espectrometria líquida da cromatografia-massa (LC-MS).

Finalmente, para avaliar se UCI-1 é citotóxico, exps pilhas embrionárias humanas do rim às concentrações de variação de UCI-1 para 72 horas e a morte celular então avaliada com o uso de um ensaio da desidrogenase da lactase.

Não-tóxico e activo em concentrações meados de-micromolar

“O projecto e a avaliação preliminar de UCI-1 demonstram que os peptides cíclicos que imitam a conformação de carcaças lineares do peptide de Mpro podem ser desenvolvidos como inibidores contra Mpro”, estudo da reivindicação são o autor em seu papel do bioRxiv.

Mais especificamente, o uso in vitro do ensaiopro da inibição de M revelou que UCI-1 é activo contra SARS-CoV-2 Mpro em concentrações meados de-micromolar. A análise líquida adicional da espectrometria da cromatografia-massa (LC-MS) mostrou que UCI-1 resiste a segmentação por Mpro, apesar de conter uma ligação scissile do amido (isto é, uma ligação covalent favorável à ruptura da enzima).

Mas ainda mais importante, UCI-1 é encontrado para ser não-tóxico para pilhas embrionárias humanas do rim nas concentrações que inibem Mpro, que dá a esperança que o composto poderia ser aperfeiçoado para o uso humano.

Candidatos prometedores da droga contra COVID-19

Quando a actividade de UCI-1 for um tanto modesta quando comparada a outros inibidores conhecidospro de M, sua avaliação preliminar coloca a fundação para a revelação de analogs cíclicos adicionais do inibidor do peptide de UCI-1 com actividade aumentada contra o M.pro

O “projecto e a revelação de analogs da próxima geração UCI-1 produzirão provavelmente melhores inibidores”, sublinham autores do estudo. “Devido à urgência de COVID-19, nós elegemos para compartilhar de nossa batida inicial, UCI-1, nesta pré-impressão”, eles adicionamos.

Os autores esperam que este incentivará outros pesquisadores começar a pensar sobre inibidores cíclicos do peptide como candidatos prometedores da droga em nossa luta contra COVID-19. E certamente, os analogs da próxima geração de UCI-1 com actividade aumentada contra Mpro podem ser uma bala mágica que nós precisemos desesperadamente.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Tomislav Meštrović

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Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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