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Inhibidor cíclico específicamente diseñado del péptido mostrado para ser activo contra SARS-CoV-2

Un nuevo estudio del bioRxiv* de un grupo de investigación de la Universidad de California Irvine muestra la actividad y la no-toxicidad ines vitro del péptido cíclico de la primero-en-clase que inhibe la proteasa principal del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática - poner la base para su uso en el tratamiento de la enfermedad del coronavirus (COVID-19).

Pues el pandémico COVID-19 es todavía desenfrenado, las drogas antivirus efectivas se necesitan urgente para ayudar en abordar esta enfermedad causada por SARS-CoV-2, pero también los brotes posiblemente emergentes causados por otros coronaviruses en el futuro.

Uno de los objetivos mejor-caracterizados, pero posiblemente underutilized de la droga para los coronaviruses es la proteasa principal (la proteasapro M o 3CL). Más concretamente, pertenece en una clase de las proteasas homólogas de la cisteína requeridas para la réplica viral en enfermedades tales como el SARS, el MERS, y ahora también el COVID-19 originales.

La ventaja es que la serie de aminoácido de SARS-CoV-2 Mpro es el 96% idéntico a la serie de aminoácidopro de los SARS-CoV M, mientras que sus estructuras tridimensionales también muestran semejanzas llamativas. Esto significa que podemos explotar fácilmente nuestro conocimiento del brote del SARS en 2002 y 2003 para el pandémico actual.

Por otra parte, no hay proteasas humanas sabidas que exhiben especificidad similar de la hendidura como Mpro, sugiriendo que el revelado de los inhibidores que apuntan específicamente esta proteasa y no está acoplado con toxicidad del lejos-objetivo es una opción viable.

Y mientras que repurposing los inhibidores de los SARS-CoVpro M para apuntar el SARS-CoV-2 se ha intentado ya, los inhibidores adicionalespro de M serán necesarios - perfeccionar sus propiedades o utilizarlas en tratamientos de la combinación.

En este papel seminal, los investigadores del departamento de la química y el departamento de ciencias farmacéuticas en la Universidad de California en Irvine, los E.E.U.U., describen el diseño y la evaluación preliminar de UCI-1 (Universidad de California, Irvine Coronavirus Inhibitor-1) con resultados bastante prometedores.

Estructura cristalina de Mpro 316 dos que muestran Mpro 316 dimeros en dos unidades asimétricas adyacentes (PDB 5B6O). Un dimero se muestra en la visión superficial gris; el otro dimero se muestra en historietas verdes. La inserción muestra a vista detallada de los residuos de la C-terminal 301-310 del sitio autolítico de la hendidura de la C-terminal de una molécula de Mpro 316 en el sitio activo de otra molécula de Mpro 316.
Estructura cristalina de Mpro316 que muestra dos dimerospro 316 de M en dos unidades asimétricas adyacentes (PDB 5B6O). Un dimero se muestra en la visión superficial gris; el otro dimero se muestra en historietas verdes. La inserción muestra a vista detallada de los residuos de la C-terminal 301-310 del sitio autolítico de la hendidura de la C-terminal de una moléculapro 316 de M en el sitio activo de otra moléculapro 316 de M.

El diseño y la valoración del inhibidor cíclico del péptido

En pocas palabras, UCI-1 fue diseñado para imitar la conformación de A.C. - el sitio autolítico terminal de la hendidura de los SARS-CoV Mpro, que representa un substrato naturalpro de M.

Para lograr el diseño ya mencionado, los investigadores han utilizado el software de visualización molecular PyMOL (es decir, un sistema molecular de fuente abierta de la visualización) para construir un modelo auténtico del péptido cíclico previsto.

Además, para evaluar las propiedades inhibitorias de UCI-1 contra Mpro, este grupo de investigación utilizó un estuche fluorescencia-basado ya establecidopro del análisis de la inhibición de M. El análisis de la inhibición de enzimas era analizado además con la espectrometría líquida de la cromatografía-masa (LC-MS).

Finalmente, valorar si UCI-1 es citotóxico, él ha expuesto las células embrionarias humanas del riñón a las concentraciones diversas de UCI-1 para 72 horas y la muerte celular entonces evaluada con el uso de un análisis de la deshidrogenasa de la lactasa.

No tóxico y activo en las mediados de-micromolar concentraciones

“El diseño y la evaluación preliminar de UCI-1 demuestran que los péptidos cíclicos que imitan la conformación de los substratos lineales del péptido de Mpro se pueden desarrollar como inhibidores contra Mpro”, estudio de la reclamación es autor en su papel del bioRxiv.

Más concretamente, el uso del análisis in vitropro de la inhibición de M reveló que UCI-1 es activo contra SARS-CoV-2 Mpro en las mediados de-micromolar concentraciones. El análisis líquido adicional de la espectrometría de la cromatografía-masa (LC-MS) ha mostrado que UCI-1 resiste hendidura por Mpro, a pesar de contener una ligazón scissile de la amida (es decir, una ligazón covalente favorable a la rotura de la enzima).

Pero más importante aún, UCI-1 se encuentra para ser no tóxico hacia las células embrionarias humanas del riñón en las concentraciones que inhiben Mpro, que da la esperanza que la composición se podría optimizar para el uso humano.

Candidatos prometedores de la droga contra COVID-19

Mientras que la actividad de UCI-1 es algo modesta cuando está comparada a otros inhibidores sabidospro de M, su evaluación preliminar pone el asiento para el revelado de los análogos cíclicos adicionales del inhibidor del péptido de UCI-1 con actividad aumentada contra el M.pro

El “diseño y el revelado de los análogos de la siguiente-generación UCI-1 producirán probablemente mejores inhibidores”, acentúan a autores del estudio. “Debido a la urgencia de COVID-19, elegimos para compartir nuestro golpe inicial, UCI-1, en esta prueba preliminar”, ellos agregamos.

Los autores esperan que esto anime a otros investigadores a comenzar a pensar en los inhibidores cíclicos del péptido como candidatos prometedores de la droga en nuestro combate contra COVID-19. Y de hecho, los análogos de la siguiente-generación de UCI-1 con actividad aumentada contra Mpro pueden ser un punto negro mágico que necesitamos desesperadamente.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Tomislav Meštrović

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Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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