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Le médicament existant employé pour traiter l'alcoolisme est potentiellement efficace contre COVID-19

Une équipe des pharmaciens de l'université de HSE et de l'institut de Zelinsky de la chimie organique a employé la modélisation moléculaire pour découvrir que deux médicaments qui ont été connus pendant longtemps peuvent être employés pour combattre SARS-CoV-2. Ce sont le disulfirame, qui est employé pour traiter l'alcoolisme, et le neratinib, un médicament expérimental étant employé pour traiter le cancer du sein. Le papier au sujet de la découverte a été accessible en ligne depuis le 4 août 2020, dans la 4ème édition du tourillon de transmissions de Mendeleev.

Les éléments structurels du virus qui sont sujets moins à la mutation pendant son évolution devraient être choisis comme objectif pour la demande de règlement potentielle. Autrement, un médicament efficace contre une tension ne serait plus efficace contre des des autres. Les meilleurs candidats pour ceci sont les protéines conservatrices, telles que la protéase principale M du virus SARS-CoV-2 pro. En plus d'être résistants aux mutations, les pro jeux de M un rôle important dans la réplication de coronavirus, ainsi lui signifie que son inhibition (bloquant son fonctionnement) peut ralentir ou même arrêter complet sa reproduction à l'intérieur du fuselage.

Habituellement, le procédé de l'arrimage, comme avec un dock de port et un bateau l'entrer dans, est employé pour la modélisation moléculaire dans des cas simples. Deux molécules participent à l'arrimage. On est appelé un « ligand » (ici, c'est un médicament), et l'autre est « récepteur » (ou site actif) de la protéine cible, telle que Mpro, qui peut être employé « pour entrer au bassin ». Un traitement efficace entre au bassin avec le site actif, par des tiges covalentes, qui prépare l'enzyme dysfonctionnelle ou la détruit. Mais l'arrimage classique ne fonctionne pas dans SARS-CoV-2.

Pour surmonter ce problème, les pharmaciens de l'université de HSE et l'institut de Zelinsky ont décidé d'employer le « arrimage de sur-haut », qu'ils ont proposé peu avant la pandémie.

Nous avons décidé de ne pas nous concentrer sur le site actif précédemment décrit, mais de vérifier la surface entière de la pro protéine de M avec beaucoup de médicaments, espérant que les grands pouvoirs de calcul renverraient des arrimages utiles. »

Igor Svitanko, auteur de l'article, professeur au service de joint de HSE de la chimie organique avec l'institut de RAS Zelinsky de la chimie organique

Les chercheurs ont employé le modèle spatial de SARS-CoV-2 Mpro produit en janvier 2020 de la base de données d'APB (identification 6LU7). Les médicaments potentiels ont été pris de la base de données des médicaments reconnus par les Etats-Unis Food and Drug Administration (FDA). Les propres algorithmes de l'équipe de recherche ont été employés pour la modélisation.

Les caractéristiques de modélisation ont expliqué que les médicaments sulfurés montrent le rendement exceptionnellement élevé de ligand au centre actif SARS-CoV-2 de la protéase principale Mpro, mais seulement le disulfirame 4 maintient des interactions stables.

Aujourd'hui, il est le plus utilisé généralement pour traiter l'alcoolisme. Le disulfirame combat SARS-CoV-2 de deux voies. D'abord, en tant que précédemment expliqué in vitro avec des coronaviruses de radar à ouverture synthétique et de MERS, c'est un inhibiteur covalent. De plus, il combat les sympt40mes COVID-19 tels que la diminution significative dans le glutathion réduit, qui est un antioxydant important. Ce déficit peut mener aux manifestations sévères de la maladie.

En plus du disulfirame, les pharmaciens russes étaient les premiers pour prévoir le rendement potentiel du neratinib, un inhibiteur de tyrosine-kinases irréversible, contre SARS-CoV-2. Juste récent, en 2017, neratinib approuvé par le FDA comme traitement d'appoint de cancer du sein.

La modélisation a prouvé que les deux inhibiteurs potentiels de la protéase principale de coronavirus (M pro) sont, vraisemblablement, covalents. Par exemple, le disulfirame peut bloquer probablement la pro activité enzymatique de M par réaction de substitution du thiol-bisulfure, alors que le grippement de neratinib propose la possibilité d'interaction covalente assimilé aux inhibiteurs covalents de peptide.

Les essais qui ont été réalisés le 27 juillet 2020 chez Reaction Biology Corp., un laboratoire certifié aux États-Unis, expliqué que le disulfirame empêche réellement M pro dans la concentration de 100 nanomètre, qui a confirmé les résultats de la modélisation. Malheureusement, la deuxième substance - neratinib - activité expliquée sur M pro, mais lui était insuffisant pour l'utilisation clinique.

En attendant, l'accomplissement principal est la démonstration que l'approche « d'arrimage de sur-haut » fonctionne et renvoie des résultats tout à fait réalistes et contrôlables. Les régimes de l'équipe pour 2020 et 2021 tardifs comprennent la modélisation moléculaire des demandes de règlement pour les maladies qui ont expliqué leur nocivité mais n'ont pas encore réparti le monde.

Source:
Journal reference:

Stroylov, V.S & Svitanko, I.V (2020) Computational identification of disulfiram and neratinib as putative SARS-CoV-2 main protease inhibitors. Mendeleev Communications. doi.org/10.1016/j.mencom.2020.07.004.