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La droga attuale usata per trattare l'alcolismo è potenzialmente efficace contro COVID-19

Un gruppo dei chimici dall'università di Organo permanente per la salute e sicurezza e dall'istituto di Zelinsky di chimica organica ha usato la modellistica molecolare per scoprire che due farmaci che sono stati conosciuti a lungo possono essere usati per combattere SARS-CoV-2. Questi sono disulfiram, che è usato per trattare l'alcolismo e neratinib, una droga sperimentale che è usando per curare il cancro al seno. Il documento circa la scoperta è stato accessibile in linea dal 4 agosto 2020, nella quarta edizione del giornale di comunicazioni di Mendeleev.

Gli elementi strutturali del virus che sono di meno conforme alla mutazione durante la sua evoluzione dovrebbero essere scelti come obiettivo per il trattamento potenziale. Altrimenti, un farmaco efficace contro uno sforzo più non sarebbe efficace contro un altro. I migliori candidati per questo sono proteine conservatrici, quale la proteasi principale m. del virus SARS-CoV-2 pro. Oltre ad essere resistenti alle mutazioni, i pro giochi di m. un ruolo principale nella replica di coronavirus, in modo da significa che la sua inibizione (che blocca la sua funzione) può rallentare o persino completamente fermare la sua riproduzione dentro l'organismo.

Solitamente, il trattamento dell'aggancio, come con un bacino della porta e una nave entrarla, è utilizzata per la modellistica molecolare nei casi semplici. Due molecole partecipano all'aggancio. Si è chiamato “un legante„ (qui, è una medicina) ed altro quello è “ricevitore„ (o sito attivo) della proteina bersaglio, quale Mpro, che può essere usato “per mettersi in bacino„. Un'efficace droga si mette in bacino con il sito attivo, dai collegamenti covalenti, che prepara l'enzima disfunzionale o lo distrugge. Ma l'aggancio classico non funziona in SARS-CoV-2.

Per superare questo problema, i chimici dall'università di Organo permanente per la salute e sicurezza e l'istituto di Zelinsky hanno deciso di usare “l'aggancio sommità su„, che hanno fornito poco prima la pandemia.

Abbiamo deciso di non mettere a fuoco sul sito attivo precedentemente descritto, ma di studiare l'intera superficie di pro proteina di m. con molti farmaci, sperante che le grandi potenze di calcolo restituissero gli agganci utili.„

Igor Svitanko, autore dell'articolo, professore al dipartimento della giunzione di Organo permanente per la salute e sicurezza di chimica organica con l'istituto di RAS Zelinsky di chimica organica

I ricercatori hanno usato il modello spaziale di SARS-CoV-2 Mpro creato nel gennaio 2020 dal database di PDB (identificazione 6LU7). Le droghe potenziali sono state catturate dal database dei farmaci approvati dagli Stati Uniti Food and Drug Administration (FDA). Algoritmi del gruppo di ricerca i propri sono stati usati per modellare.

I dati modellanti hanno dimostrato che le droghe contenenti zolfo mostrano il risparmio di temi insolitamente elevato del legante al centro attivo SARS-CoV-2 della proteasi principale Mpro, ma soltanto il disulfiram 4 conserva le interazioni stabili.

Oggi, è il più comunemente usato per il trattamento dell'alcolismo. Disulfiram combatte SARS-CoV-2 in due modi. In primo luogo, come precedentemente dimostrato in vitro con i coronaviruses di MERS e di SAR, è un inibitore covalente. Inoltre, combatte i sintomi COVID-19 quale la diminuzione significativa in glutatione diminuito, che è un antiossidante importante. Questa carenza può piombo alle manifestazioni severe della malattia.

Oltre a disulfiram, i chimici russi erano i primi per predire il risparmio di temi potenziale di neratinib, un inibitore irreversibile della chinasi della tirosina, contro SARS-CoV-2. Appena recentemente, nel 2017, neratinib approvato dalla FDA come trattamento ausiliario di cancro al seno.

La modellistica ha indicato che entrambi gli inibitori potenziali della proteasi principale di coronavirus (m. pro) sono, presumibilmente, covalenti. Per esempio, il disulfiram può probabilmente bloccare la pro attività enzimatica di m. dalla reazione di scambio di tiolo-bisolfuro, mentre l'associazione del neratinib suggerisce similmente la possibilità di interazione covalente agli inibitori covalenti del peptide.

Le prove che sono state eseguite il 27 luglio 2020 alla Reaction Biology Corp., un laboratorio certificato negli Stati Uniti, dimostrati che il disulfiram realmente inibisce la m. pro nella concentrazione di 100 nanometro, che ha confermato i risultati della modellistica. Purtroppo, la seconda sostanza - neratinib - attività dimostrata sulla m. pro, ma era insufficienti per uso clinico.

Nel frattempo, il risultato principale è la dimostrazione che “l'approccio di aggancio sommità su„ sta funzionando e restituisce i risultati abbastanza realistici e controllabili. Le pianificazioni del gruppo per 2020 e 2021 recenti comprendono la modellistica molecolare dei trattamenti per le malattie che hanno dimostrato la loro dannosità ma ancora non si sono diffuse il mondo.

Source:
Journal reference:

Stroylov, V.S & Svitanko, I.V (2020) Computational identification of disulfiram and neratinib as putative SARS-CoV-2 main protease inhibitors. Mendeleev Communications. doi.org/10.1016/j.mencom.2020.07.004.