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A droga existente usada para tratar o alcoolismo é potencial eficaz contra COVID-19

Uma equipe dos químicos da universidade do HSE e do instituto de Zelinsky da química orgânica usou a modelagem molecular para encontrar que duas medicamentações que têm sido sabidas por muito tempo podem ser usadas para lutar SARS-CoV-2. Estes são o disulfiram, que é usado para tratar o alcoolismo, e o neratinib, uma droga experimental que está sendo usada para tratar o cancro da mama. O papel sobre a descoberta foi acessível em linha desde o 4 de agosto de 2020, na 4o introdução do jornal das comunicações de Mendeleev.

Os elementos estruturais do vírus que são menos assunto à mutação durante sua evolução devem ser escolhidos como um alvo para o tratamento potencial. Se não, uma medicamentação eficaz contra uma tensão já não seria eficaz contra outra. Os melhores candidatos para este são proteínas conservadoras, tais como o protease principal M do vírus SARS-CoV-2 pro. Além do que ser resistentes às mutações, os pro jogos de M um maior protagonismo na réplica do coronavirus, assim que significam que sua inibição (que obstrui sua função) pode retardar ou mesmo parar completamente sua reprodução dentro do corpo.

Geralmente, o processo de embarcadouro, como com uma doca da porta e um navio entrar n, é usada para a modelagem molecular em casos simples. Duas moléculas participam no embarcadouro. Se é chamado uma “ligante” (aqui, é uma medicina), e outro é “receptor” (ou local activo) da proteína do alvo, tal como Mpro, que pode ser usado “para entrar”. Uma droga eficaz entra com o local activo, pelas relações covalent, que faz a enzima disfuncional ou a destrói. Mas o embarcadouro clássico não trabalha em SARS-CoV-2.

Para superar este problema, os químicos da universidade do HSE e o instituto de Zelinsky decidiram usar da “o embarcadouro em-parte superior”, que vieram acima com pouco antes a pandemia.

Nós decidimos não focalizar no local activo previamente descrito, mas investigar a superfície do todo da pro proteína de M com muitas medicamentações, esperando que as potências grandes do cálculo retornariam embarcadouros úteis.”

Igor Svitanko, autor do artigo, professor no departamento da junção do HSE da química orgânica com o instituto de RAS Zelinsky da química orgânica

Os pesquisadores usaram o modelo espacial de SARS-CoV-2 Mpro criado em janeiro de 2020 da base de dados do PDB (identificação 6LU7). As drogas potenciais foram tomadas da base de dados das medicamentações aprovadas pelos Estados Unidos Food and Drug Administration (FDA). Próprios algoritmos da equipa de investigação foram usados modelando.

Os dados de modelagem demonstraram aquele quecontem drogas mostram a eficiência raramente alta da ligante no centro activo SARS-CoV-2 do protease principal Mpro, mas somente o disulfiram 4 retem interacções estáveis.

Hoje, é o mais de uso geral para tratar o alcoolismo. Disulfiram luta SARS-CoV-2 em duas maneiras. Primeiramente, como demonstrado previamente in vitro com coronaviruses do SARS e do MERS, é um inibidor covalent. Além, luta os sintomas COVID-19 tais como a diminuição significativa na glutatione reduzida, que é um antioxidante importante. Esta deficiência pode conduzir às manifestações severas da doença.

Além do que o disulfiram, os químicos do russo eram os primeiros para prever a eficiência potencial do neratinib, um inibidor irreversível da quinase da tirosina, contra SARS-CoV-2. Apenas recentemente, em 2017, o FDA aprovou o neratinib como um tratamento adjuvante do cancro da mama.

Modelar mostrou que ambos os inibidores potenciais do protease principal do coronavirus (M pro) são, presumivelmente, covalent. Por exemplo, o disulfiram pode provavelmente obstruir a pro actividade enzimático de M pela reacção de troca do tiolato-bissulfeto, quando o emperramento do neratinib sugerir a possibilidade de interacção covalent similarmente aos inibidores covalent do peptide.

Os testes que foram executados o 27 de julho de 2020 em Reacção Biologia Corp., um laboratório certificado nos E.U., demonstrados que o disulfiram inibe realmente M pro na concentração de 100 nanômetro, que confirmou os resultados da modelagem. Infelizmente, a segunda substância - neratinib - actividade demonstrada em M pro, mas era insuficientes para o uso clínico.

Entrementes, a realização principal é a demonstração que da “a aproximação do embarcadouro em-parte superior” está trabalhando e retorna resultados bastante realísticos e verificáveis. Os planos da equipe para finais de 2020 e 2021 incluem a modelagem molecular dos tratamentos para as doenças que demonstraram sua nocividade mas não a espalham ainda sobre o mundo.

Source:
Journal reference:

Stroylov, V.S & Svitanko, I.V (2020) Computational identification of disulfiram and neratinib as putative SARS-CoV-2 main protease inhibitors. Mendeleev Communications. doi.org/10.1016/j.mencom.2020.07.004.