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La droga existente usada para tratar alcoholismo es potencialmente efectiva contra COVID-19

Las personas de químicos de la universidad del HSE y del instituto de Zelinsky de la química orgánica utilizaron el modelado molecular para descubrir que dos medicaciones que se han sabido durante mucho tiempo se pueden utilizar para luchar SARS-CoV-2. Éstos son el disulfiram, que se utiliza para tratar alcoholismo, y neratinib, una droga experimental que es utilizada para tratar el cáncer de pecho. El papel sobre el descubrimiento ha sido accesible en línea desde el 4 de agosto de 2020, en la 4ta aplicación el gorrón de las comunicaciones de Mendeleev.

Los elementos estructurales del virus que son menos conforme a la mutación durante su evolución se deben elegir como objetivo para el tratamiento potencial. Si no, una medicación efectiva contra una deformación sería no más efectiva contra otra. Los mejores candidatos a esto son proteínas conservadoras, tales como la proteasa principal M del virus SARS-CoV-2 favorable. Además de ser resistentes a las mutaciones, los favorables juegos de M un papel principal en la réplica del coronavirus, así que significa que su inhibición (que ciega su función) puede retrasar o aún parar totalmente su reproducción dentro de la carrocería.

Generalmente, el proceso del muelle, como con una plataforma de inspección de la lumbrera y una nave entrarla en, se utiliza para el modelado molecular en casos simples. Dos moléculas participan en el muelle. Uno se llama un “ligand” (aquí, es un remedio), y el otro es “receptor” (o sitio activo) de la proteína del objetivo, tal como Mpro, que se puede utilizar “para atracar”. Una droga efectiva atraca con el sitio activo, por eslabones covalentes, que hace la enzima disfuncional o la destruye. Pero el muelle clásico no trabaja en SARS-CoV-2.

Para superar este problema, los químicos de la universidad del HSE y el instituto de Zelinsky decidían utilizar el “muelle de la en-capota”, que subieron con poco antes el pandémico.

Decidíamos no centrarnos en el sitio activo previamente descrito, sino investigar la superficie entera de la favorable proteína de M con muchas medicaciones, esperando que las potencias grandes del cálculo volverían muelles útiles.”

Igor Svitanko, autor del artículo, profesor en el departamento de la junta del HSE de la química orgánica con el instituto de RAS Zelinsky de la química orgánica

Los investigadores utilizaron el modelo espacial de SARS-CoV-2 Mpro creado en enero de 2020 de la base de datos del PDB (identificación 6LU7). Las drogas potenciales fueron tomadas de la base de datos de las medicaciones aprobadas por los Estados Unidos Food and Drug Administration (FDA). Algoritmos del equipo de investigación los propios fueron utilizados para modelar.

Los datos de modelado demostraron que las drogas con azufre muestran eficiencia inusualmente alta del ligand en el centro activo SARS-CoV-2 de la proteasa principal Mpro, pero solamente el disulfiram 4 conserva acciones recíprocas estables.

Hoy, es el más de uso general para tratar alcoholismo. Disulfiram lucha SARS-CoV-2 de dos maneras. Primero, como demostrado previamente in vitro con los coronaviruses del SARS y de MERS, es un inhibidor covalente. Además, lucha los síntomas COVID-19 tales como la disminución importante del glutatión reducido, que es un antioxidante importante. Esta deficiencia puede llevar a las manifestaciones severas de la enfermedad.

Además de disulfiram, los químicos rusos eran los primeros para predecir la eficiencia potencial del neratinib, un inhibidor irreversible de la cinasa de la tirosina, contra SARS-CoV-2. Apenas recientemente, en 2017, neratinib aprobado por la FDA como tratamiento complementario del cáncer de pecho.

El modelado ha mostrado que ambos inhibidores potenciales de la proteasa principal del coronavirus (M favorable) son, probablemente, covalentes. Por ejemplo, el disulfiram puede cegar probablemente la favorable actividad enzimática de M por la reacción de cantina del tiol-disulfuro, mientras que el atascamiento del neratinib sugiere la posibilidad de la acción recíproca covalente semejantemente a los inhibidores covalentes del péptido.

Las pruebas que fueron realizadas el 27 de julio de 2020 en Reaction Biology Corp., un laboratorio certificado en los E.E.U.U., demostrados que el disulfiram inhibe realmente M favorable en la concentración de 100 nanómetro, que confirmó los resultados del modelado. Lamentablemente, la segunda substancia - neratinib - actividad demostrada en M favorable, solamente era escasos para el uso clínico.

Mientras tanto, el logro principal es la demostración que “la aproximación del muelle de la en-capota” está trabajando y vuelve resultados muy realistas y controlables. Los planes de las personas para finales de 2020 y 2021 incluyen el modelado molecular de los tratamientos para las enfermedades que han demostrado su nocividad pero todavía no han extendido por el mundo.

Source:
Journal reference:

Stroylov, V.S & Svitanko, I.V (2020) Computational identification of disulfiram and neratinib as putative SARS-CoV-2 main protease inhibitors. Mendeleev Communications. doi.org/10.1016/j.mencom.2020.07.004.