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La seule mécanique moléculaire peut préparer le terrain pour des demandes de règlement potentielles pour des infections

La seule mécanique moléculaire permettant à des parasites de prospérer dans les intestins d'un milliard de personnes ouvre la trappe aux demandes de règlement neuves qui sont sûres pour l'hôte.

Environ un milliard de personnes sur la planète sont infectées avec les helminthes parasites, les vis sans fin rondes qui vivent dans la saleté et colonisent les intestins humains par l'eau encrassée. Les helminthes doivent leur capacité de survivre dans l'environnement à faible teneur en oxygène de l'intestin humain à une seule variante d'enzymes, Donnelly que les chercheurs de centre ont trouvé.

Les découvertes suscitent des espoirs des demandes de règlement neuves d'apaiser la résistance croissante des parasites aux médicaments procurables. Les infections sont courantes dans les pays moins développés où elles peuvent laisser des conséquences durables sur le développement de l'enfant.

Quand les parasites sont en dehors du fuselage, qui ils sont pour une partie de leur cycle de vie, ils respirent l'oxygène juste comme nous faisons. Nous essayions de comprendre comment ces parasites survivent à l'intérieur de l'intestin humain où il n'y a presque aucun oxygène procurable. »

Andrew Fraser, auteur d'étude et professeur supérieurs, Service de Génétique Moléculaire, centre de Donnelly pour la recherche cellulaire et biomoléculaire, université de faculté de médecine de Toronto

L'étude était également dirigée par Co par des salines de Gustavo, un professeur chez Universidad de la República en Uruguay, et le berger de Jennifer, un professeur à l'université de Gonzaga aux États-Unis.

Les découvertes ont été publiées dans l'e-Durée, un tourillon en ligne pour les sciences de la vie.

La plupart des animaux, y compris des êtres humains, effectuent l'énergie par le métabolisme aérobie et ou dépendant de l'oxygène, avec l'aide d'une ubiquinone appelée de molécule, ou d'UQ. Quand ils sont à l'intérieur de leur hôte, les helminthes parasites commutent à un type exceptionnel du métabolisme anaérobie qui brûle un rhodoquinone appelé de molécule relative, ou de RQ.

Dans leur étude précédente, l'équipe de Fraser a découvert qu'UQ et RQ sont effectués à partir de différentes molécules de précurseur par la même enzyme COQ2 appelé. Mais comment COQ2 sait-il pour employer le précurseur d'UQ quand il y a de l'oxygène autour de mais employer le précurseur de RQ quand il n'y a aucun oxygène ?

« D'une certaine manière il doit y a un contact, » dit Fraser. « Si nous pourrions comprendre comment ce contact fonctionne et si nous pourrions prendre un petit composé et nuire ce contact, empêchez-le d'effectuer RQ, qui pourrait être une voie de détruire un parasite chez l'homme. »

Les premiers indices ont apparu quand Michael Schertzberg, un technicien de recherches dans le laboratoire, remarqué que les helminthes produisent deux variantes de protéine de COQ2. Les variantes sont effectuées par l'épissage alternatif, un procédé par lequel les segments de codage de gène, ou exons, sont variable inclus dans des matrices pour la synthèse des protéines, tenant compte pour que de diverses protéines soient codées par le même gène.

Les deux variantes COQ2 sont identiques mais pour une petite partie codée par deux mutuellement - exons exclusifs, A aboubé et E. Ce sont exact la même taille -- le basculement de la variante d'A à la variante d'E est comme commuter une case dans une structure compliquée de Lego.

Les chercheurs ensuite ont conçu des tensions de vis sans fin d'elegans de C. seul produisant l'un ou l'autre d'enzyme variable pour vérifier leur capacité d'effectuer UQ et RQ. Bien que pas un parasite, elegans de C. soit un helminthe hautement relatif qui emploie également le rhodoquinone. Ils ont constaté que les vis sans fin manquant de la variante d'E ont détruit leur capacité d'effectuer RQ et pourraient plus ne survivre sans oxygène.

La lecture de génome en travers de diverses lignées animales promeuvent a renforcé l'idée que la variante d'E est exigée pour la durée sans oxygène. La variante d'E n'est pas même codée dans le gène COQ2 de la plupart des animaux, y compris les êtres humains, qui ont besoin d'air pour vivre.

On le trouve seulement dans les helminthes et quelques autres substances connus pour effectuer RQ, tel que des huîtres et d'autres organismes marins, où il est susceptible une adaptation aux niveaux changeants de l'oxygène dans les environnements de marée.

D'une manière primordiale, quand ils ont regardé les stercoralis parasites d'ascaride et de Strongyloides d'helminthes, ils ont constaté qu'ils également effectuent et commutent à la variante d'E quand ils sont à l'intérieur de l'hôte.

Juin TAN, un co-auteur de fil et un expert dans l'épissage alternatif, a rarement vu dans les helminthes deux variantes alternativement épissées avec de tels fonctionnements distincts, comme renverser un contact.

« Pour moi la conclusion la plus étonnante était comment limité la variante d'E était juste à ces substances qui effectuent RQ, » dit TAN, qui est un boursier post-doctoral le laboratoire.

« Nous pensons des contacts d'épissage alternatif le faisceau d'enzymes autour du site catalytique de sorte qu'il leur permette d'employer une molécule différente de précurseur pour effectuer RQ contre UQ. »

Quand Margot Lautens, un stagiaire de PhD dans le laboratoire, a de calcul étendu chaque variante au-dessus de la structure moléculaire de référence de l'enzyme, il a en effet constaté que les exons d'A et d'E codent un segment de faisceau qui est essentiel pour l'activité catalytique.

Les chercheurs pensent que quand les niveaux de l'oxygène plongent, l'enzyme renverse son noyau interne de la forme répandue d'A à la forme moins courante d'E qui peut effectuer RQ et supporte la durée d'un parasite.

La conclusion ouvre une opportunité thérapeutique de viser particulièrement l'enzyme dans le parasite sans toucher ses homologues dans l'hôte.

« Si vous regardez la forme d'A de COQ2, elle examine la même chose chez chaque animal. Un inhibiteur agirait sur l'être humain aussi, » dit Fraser.

« Mais la variante d'E a les différences principales et vous pourriez viser juste cette forme. Ceci nous donne une belle manière dont de nous aider à trouver des inhibiteurs qui heurteront particulièrement la forme d'E et est ce que nous faisons maintenant. »

Source:
Journal reference:

Tan, J. H., et al. (2020) Alternative splicing of coq-2 controls the level of rhodoquinone in animals. eLife. doi.org/10.7554/eLife.56376.