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La meccanica molecolare unica può aprire la strada per i trattamenti potenziali per le infezioni

La meccanica molecolare unica permettendo che i parassiti prosperino nelle budella di un miliardo genti apre la porta ai nuovi trattamenti che sono sicuri per il host.

Intorno un miliardo genti sul pianeta sono infettate con gli elminti parassitari, vermi rotondi che vivono in terreno e colonizzano le budella umane attraverso l'acqua sporca. Gli elminti devono la loro capacità di sopravvivere a nell'ambiente basso dell'ossigeno dell'intestino umano ad una variante unica degli enzimi, Donnelly i ricercatori del centro che hanno trovato.

I risultati sollevano le speranze di nuovi trattamenti di acquietare la resistenza crescente dei parassiti ai farmaci disponibili. Le infezioni sono comuni in paesi meno sviluppati in cui possono lasciare le conseguenze durature sullo sviluppo di bambino.

Quando i parassiti sono fuori dell'organismo, che sono per una parte del loro ciclo di vita, respirano l'ossigeno appena come facciamo. Stavamo provando a capire come questi parassiti sopravvivono a dentro l'intestino umano in cui non c'è quasi ossigeno disponibile.„

Andrew Fraser, studia l'autore ed il professor senior, dipartimento della genetica molecolare, centro di Donnelly per la ricerca cellulare e biomolecolare, facoltà dell'università di Toronto di medicina

Lo studio era egualmente guidato co dalle saline di Gustavo, da un professore a Universidad de la República nell'Uruguay e dal pastore di Jennifer, un professore alla Gonzaga University negli Stati Uniti.

I risultati sono stati pubblicati nella e-Vita, un giornale online per le vita scienze.

La maggior parte dei animali, compreso gli esseri umani, fanno l'energia attraverso metabolismo aerobico e o dipendente dall'ossigeno, con l'aiuto di una molecola chiamata ubiquinone, o UQ. Quando sono dentro il loro host, gli elminti parassitari passano ad un tipo insolito di metabolismo anaerobico che brucia una molecola relativa chiamata rhodoquinone, o di RQ.

Nel loro studio precedente, il gruppo di Fraser ha scoperto che UQ e RQ sono fatti dalle molecole differenti del precursore dallo stesso enzima chiamato COQ2. Ma come COQ2 sa per usare il precursore di UQ quando c'è ossigeno intorno ma usare il precursore di RQ quando non c'è ossigeno?

“In qualche modo ci deve essere un'opzione,„ dice Fraser. “Se potessimo capire come quell'opzione funziona e se potessimo catturare un piccolo composto ed interferire con quell'opzione, impedicala la fabbricazione del RQ, che potrebbe essere un modo uccidere un parassita in esseri umani.„

Le prime bugne sono emerso quando Michael Schertzberg, un tecnico della ricerca in laboratorio, notato che gli elminti producono due varianti della proteina di COQ2. Le varianti sono fatte da splicing alternativo, un trattamento con cui i segmenti di codifica del gene, o esoni, sono variabile inclusi nei modelli per sintesi delle proteine, tenendo conto le diverse proteine essere codificato dallo stesso gene.

Le due varianti COQ2 sono identiche ma per una piccola parte codificata reciprocamente da due - esoni esclusivi, da A definito e dal E. Queste sono esattamente la stessa dimensione -- lanciando dalla variante di A alla variante di E è come la commutazione del blocco in una struttura complicata di Lego.

I ricercatori dopo hanno costruito le razze del verme dei elegans del C. producendo qualsiasi enzima variabile da solo per verificare la loro capacità di fare UQ e RQ. Sebbene non un parassita, elegans del C. sia un elminto altamente relativo che egualmente usa il rhodoquinone. Hanno trovato che i vermi che mancano della variante di E hanno perso la loro capacità di fare RQ e potrebbero più non sopravvivere a senza ossigeno.

Lo scansione del genoma attraverso i diversi stirpi animali avanza ha rinforzato l'idea che la variante di E è richiesta per vita senza ossigeno. La variante di E nemmeno è codificata nel gene COQ2 della maggior parte dei animali, compreso gli esseri umani, che hanno bisogno dell'aria di vivere.

È trovato soltanto in elminti ed in alcune altre specie conosciuti per fare RQ, quali le ostriche ed altri organismi marini, in cui è probabile un adattamento ai livelli cambianti dell'ossigeno negli ambienti di marea.

D'importanza, quando hanno esaminato gli stercoralis parassitari dell'ascaride e di Strongyloides degli elminti, hanno trovato che egualmente fanno e passano alla variante di E quando sono dentro il host.

Giugno Tan, un co-author del cavo e un esperto nello splicing alternativo, ha veduto raramente in elminti due varianti alternativamente impiombate con tali funzioni distinte, come lanciare un'opzione.

“Per me l'individuazione più sorprendente era come limitato la variante di E era appena a quelle specie che fanno RQ,„ dice Tan, che è un collega postdottorale il laboratorio.

“Pensiamo le opzioni di splicing alternativo la memoria degli enzimi intorno al sito catalitico in modo che li permetta di usare una molecola differente del precursore per fare RQ contro UQ.„

Quando Margot Lautens, uno studente di PhD in laboratorio, ha steso informaticamente ogni variante sopra la struttura molecolare di riferimento dell'enzima, effettivamente ha trovato che gli esoni di E e di A codificano un segmento di memoria che è cruciale per l'attività catalitica.

I ricercatori ritengono che quando i livelli dell'ossigeno immergono, l'enzima lanci la sua memoria interna dal modulo prevalente di A al modulo meno comune di E che può fare RQ e sostiene la vita di un parassita.

L'individuazione apre un'opportunità terapeutica specificamente di mirare all'enzima nel parassita senza toccare le sue controparti nel host.

“Se esaminate il modulo di A di COQ2, guarda lo stessi in ogni animale. Un inibitore agirebbe sull'essere umano anche,„ dice Fraser.

“Ma la variante di E ha differenze chiave e potreste mirare appena a quel modulo. Ciò ci dà un bello modo aiutarci a trovare gli inibitori che colpiranno specificamente il modulo di E e che è che cosa ora stiamo facendo.„

Source:
Journal reference:

Tan, J. H., et al. (2020) Alternative splicing of coq-2 controls the level of rhodoquinone in animals. eLife. doi.org/10.7554/eLife.56376.