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Os mecânicos moleculars originais podem pavimentar a maneira para tratamentos potenciais para infecções

Os mecânicos moleculars originais permitindo que os parasita prosperem na entranhas de um bilhão povos abrem a porta aos tratamentos novos que são seguros para o anfitrião.

Ao redor um bilhão povos no planeta são contaminados com helmintose parasíticos, os sem-fins redondos que vivem no solo e colonizam a entranhas humana através da água suja. Os helmintose devem sua capacidade para sobreviver no baixo ambiente do oxigênio do intestino humano a uma variação original da enzima, Donnelly os pesquisadores do centro que encontraram.

Os resultados levantam esperanças de tratamentos novos conter a resistência crescente dos parasita às medicamentações disponíveis. As infecções são comuns nos países menos desenvolvidos onde podem deixar conseqüências duradouros no desenvolvimento infantil.

Quando os parasita são fora do corpo, que são para uma parte de seu ciclo de vida, respiram o oxigênio apenas como nós fazemos. Nós estávamos tentando compreender como estes parasita sobrevivem dentro do intestino humano onde não há quase nenhum oxigênio disponível.”

Andrew Fraser, estuda o autor e o professor superiores, departamento da genética molecular, centro de Donnelly para a pesquisa celular e biomolecular, universidade da faculdade de toronto de medicina

O estudo co-foi conduzido igualmente por Salinas de Gustavo, por um professor em Universidad de la República em Uruguai, e pelo pastor de Jennifer, um professor na universidade de Gonzaga nos E.U.

Os resultados foram publicados na e-Vida, um jornal em linha para ciências da vida.

A maioria de animais, incluindo seres humanos, fazem a energia através do metabolismo aeróbio, ou oxigênio-dependente, com a ajuda de uma molécula chamada ubiquinone, ou UQ. Quando são dentro de seu anfitrião, os helmintose parasíticos comutam a um tipo incomum de metabolismo anaeróbico que queima uma molécula relacionada chamada rhodoquinone, ou de RQ.

Em seu estudo precedente, a equipe de Fraser descobriu que UQ e RQ estão feitos das moléculas diferentes do precursor pela mesma enzima chamada COQ2. Mas como COQ2 sabe para usar o precursor de UQ quando há oxigênio em torno mas para usar o precursor de RQ quando não há nenhum oxigênio?

“De algum modo tem que haver um interruptor,” diz Fraser. “Se nós poderíamos compreender como esse interruptor funciona e se nós poderíamos tomar um composto pequeno e interferir com esse interruptor, impeça que faça RQ, que pôde ser uma maneira de matar um parasita nos seres humanos.”

Os primeiros indícios emergiram quando Michael Schertzberg, um técnico da pesquisa no laboratório, observado que os helmintose produzem duas variações da proteína de COQ2. As variações são feitas pela emenda alternativa, um processo com que os segmentos de codificação do gene, ou exons, são variàvel incluídos em moldes para a síntese da proteína, permitindo proteínas diversas ser codificado pelo mesmo gene.

As duas variações COQ2 são idênticas mas para uma parte pequena codificada por dois exons mutuamente exclusivos, por A dublado e por E. Estes são exactamente o mesmo tamanho -- lançar da variação de A à variação de E é como a comutação de um bloco em uma estrutura complicada de Lego.

Os pesquisadores em seguida projectaram tensões do sem-fim dos elegans do C. produzindo uma ou outra enzima variante apenas para testar sua capacidade para fazer UQ e RQ. Embora não um parasita, elegans do C. seja um helmintose altamente relacionado que igualmente use o rhodoquinone. Encontraram que os sem-fins que faltam a variação de E perderam sua capacidade para fazer RQ e puderam já não sobreviver sem oxigênio.

A exploração do genoma através das linhagens animais diversas promove reforçou a ideia que a variação de E está exigida para a vida sem oxigênio. A variação de E nem sequer é codificada no gene COQ2 da maioria de animais, incluindo os seres humanos, que precisam o ar de viver.

Encontra-se somente nos helmintose e nas algumas outras espécies conhecidos para fazer RQ, tal como ostras e outros organismos marinhos, onde é provável uma adaptação aos níveis em mudança do oxigênio em ambientes maré.

Importante, quando olharam os stercoralis parasíticos das ascáridas e do Strongyloides dos helmintose, encontraram que igualmente fazem e comutam à variação de E quando são dentro do anfitrião.

Junho bronzeado, um co-autor do chumbo e um perito na emenda alternativa, consideraram raramente nos helmintose duas variações alternativamente emendadas com tais funções distintas, como o lançamento de um interruptor.

“Para mim encontrar o mais surpreendente era como restringido a variação de E era apenas 2 aquelas espécies que fazem RQ,” diz bronzeado, que é um companheiro pos-doctoral o laboratório.

“Nós pensamos interruptores de emenda da alternativa o núcleo da enzima em torno do local catalítico de modo que permita que usem uma molécula diferente do precursor para fazer RQ contra UQ.”

Quando Margot Lautens, um aluno de doutoramento no laboratório, colocou computacionalmente cada variação sobre a estrutura molecular da referência da enzima, encontrou certamente que os exons de A e de E codificam um segmento do núcleo que fosse crucial para a actividade catalítica.

Os pesquisadores pensam que quando os níveis do oxigênio mergulham, a enzima lança seu núcleo interno do formulário predominante de A ao formulário menos comum de E que pode fazer RQ e sustenta a vida de um parasita.

Encontrar abre uma oportunidade terapêutica de visar especificamente a enzima no parasita sem tocar em suas contrapartes no anfitrião.

“Se você olha o formulário de A de COQ2, olha o mesmos em cada animal. Um inibidor actuaria no ser humano também,” diz Fraser.

“Mas a variação de E tem as diferenças chaves e você poderia visar apenas esse formulário. Isto dá-nos uma maneira bonita de ajudar-nos a encontrar inibidores que baterão especificamente o formulário de E e que é o que nós estamos fazendo agora.”

Source:
Journal reference:

Tan, J. H., et al. (2020) Alternative splicing of coq-2 controls the level of rhodoquinone in animals. eLife. doi.org/10.7554/eLife.56376.