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Los mecánicos moleculares únicos pueden pavimentar la manera para los tratamientos potenciales para las infecciones

Los mecánicos moleculares únicos permitiendo que los parásitos prosperen en la tripa de un mil millones personas abren la puerta en los nuevos tratamientos que son seguros para el ordenador principal.

Infectan a alrededor un mil millones personas en el planeta con los helmintos parásitos, los tornillos sin fin redondos que viven en suelo y colonizan tripa humana a través del agua sucia. Los helmintos deben su capacidad de sobrevivir en el ambiente con poco oxígeno de la tripa humana a una variante única de la enzima, Donnelly que los investigadores del centro han encontrado.

Las conclusión aumentan esperanzas de nuevos tratamientos de calmar la resistencia cada vez mayor de parásitos a las medicaciones disponibles. Las infecciones son comunes en los países menos desarrollados en donde pueden dejar consecuencias duraderas en el desarrollo infantil.

Cuando los parásitos están fuera de la carrocería, que son para una parte de su ciclo vital, respiran el oxígeno apenas como lo hacemos. Intentábamos entender cómo estos parásitos sobreviven dentro de la tripa humana donde no hay casi oxígeno disponible.”

Andrew Fraser, estudia el autor y al profesor mayores, departamento de la genética molecular, centro de Donnelly para la investigación celular y biomolecular, universidad de la facultad de Toronto de remedio

El estudio también co-fue llevado por las salinas de Gustavo, un profesor en Universidad de la República en Uruguay, y el pastor de Jennifer, profesor en la universidad de Gonzaga en los E.E.U.U.

Las conclusión se han publicado en la e-Vida, un gorrón en línea para las ciencias de la vida.

La mayoría de los animales, incluyendo seres humanos, hacen energía a través de metabolismo aerobio, u oxígeno-relacionado, con la ayuda de una molécula llamada ubiquinona, o UQ. Cuando están dentro de su ordenador principal, los helmintos parásitos cambian a un tipo inusual de metabolismo anaeróbico que queme una molécula relacionada llamada rhodoquinone, o de RQ.

En su estudio anterior, las personas de Fraser destaparon que UQ y RQ son hechos de diversas moléculas del precursor por la misma enzima llamada COQ2. ¿Pero cómo COQ2 sabe para utilizar el precursor de UQ cuando hay oxígeno alrededor sino utilizar el precursor de RQ cuando no hay oxígeno?

“De alguna manera tiene que haber un interruptor,” dice a Fraser. “Si podríamos entender cómo ese interruptor funciona y si podríamos tomar un pequeño compuesto e interferir con ese interruptor, evite que haga RQ, que pudo ser una manera de matar a un parásito en seres humanos.”

Las primeras pistas emergieron cuando Michael Schertzberg, técnico de la investigación en el laboratorio, notado que los helmintos producen dos variantes de la proteína de COQ2. Las variantes son hechas por empalmar alternativo, un proceso con el cual los segmentos de codificación del gen, o exones, son variable incluidos en los patrones para la síntesis de la proteína, teniendo en cuenta para que las proteínas diversas sean codificadas por el mismo gen.

Las dos variantes COQ2 son idénticas pero para una pequeña parte codificada por dos mutuamente - exones exclusivos, A aparada y el E. Éstos son exactamente el mismo tamaño -- el mover de un tirón de la variante de A a la variante de E es como cambiar una cuadra en una estructura complicada de Lego.

Los investigadores después dirigieron deformaciones del tornillo sin fin de los elegans de la C. produciendo cualquier enzima variable solamente para probar su capacidad de hacer UQ y RQ. Aunque no un parásito, elegans de la C. sea un helminto altamente relacionado que también utiliza rhodoquinone. Encontraron que los tornillos sin fin que faltaban la variante de E perdieron su capacidad de hacer RQ y podrían sobrevivir no más sin oxígeno.

La exploración del genoma a través de linajes animales diversos fomenta fortaleció la idea que la variante de E está requerida para la vida sin oxígeno. La variante de E ni siquiera se codifica en el gen COQ2 de la mayoría de los animales, incluyendo los seres humanos, que necesitan el aire vivir.

Se encuentra solamente en los helmintos y algunas otras especies sabidos para hacer RQ, tal como ostras y otros mamíferos marinos, donde está probable una adaptación a los niveles cambiantes del oxígeno en ambientes de marea.

Importantemente, cuando observaban los stercoralis parásitos del ascaris y de Strongyloides de los helmintos, encontraron que también hacen y cambian a la variante de E cuando están dentro del ordenador principal.

Junio Tan, co-autor del guía y experto en empalmar alternativo, ha considerado raramente en helmintos dos variantes alternativamente empalmadas con tales funciones distintas, como mover de un tirón un interruptor.

“Para mí el encontrar más asombrosamente era cómo estuvo restringido la variante de E estaba apenas a esas especies que hacen RQ,” dice a Tan, que es un becario postdoctoral el laboratorio.

“Pensamos los interruptores que empalman de la opción la base de la enzima alrededor del sitio catalítico de modo que permita que utilicen una diversa molécula del precursor para hacer RQ comparado con UQ.”

Cuando Margarita Lautens, estudiante del doctorado en el laboratorio, puso de cómputo cada variante sobre la estructura molecular de la referencia de la enzima, ella encontró de hecho que los exones de A y de E codifican un segmento de la base que sea crucial para la actividad catalítica.

Los investigadores piensan que cuando los niveles del oxígeno sumergen, la enzima mueve de un tirón su base interna de la forma frecuente de A a la forma menos común de E que puede hacer RQ y sostiene la vida de un parásito.

El encontrar abre una oportunidad terapéutica de apuntar específicamente la enzima en el parásito sin el tacto de sus contrapartes en el ordenador principal.

“Si usted observa la forma de A de COQ2, observa lo mismo en cada animal. Un inhibidor actuaría en ser humano también,” dice a Fraser.

“Solamente la variante de E tiene diferencias claves y usted podría apuntar apenas esa forma. Esto nos da una manera hermosa de ayudarnos a encontrar los inhibidores que pegarán específicamente la forma de E y que sea lo que ahora estamos haciendo.”

Source:
Journal reference:

Tan, J. H., et al. (2020) Alternative splicing of coq-2 controls the level of rhodoquinone in animals. eLife. doi.org/10.7554/eLife.56376.