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L'analisi su grande scala della sindrome di Alport rivela l'efficacia dei trattamenti attuali

Un'analisi su grande scala delle caratteristiche cliniche della sindrome di Alport in pazienti giapponesi ha rivelato che l'efficacia del trattamento attuale con gli ACE-inibitore e/o gli stampi del ricevitore dell'angiotensina (inibitori di RAS) varia secondo il tipo di mutazione nel gene causale della sindrome (COL4A5).

Gli inibitori di RAS ampiamente sono amministrati ai pazienti con le malattie renali croniche mentre sono conosciuti per conservare le funzioni del rene e sono egualmente efficaci contro la sindrome di Alport.

Oltre a fornire alla prova dell'efficacia del trattamento dell'inibitore di RAS in pazienti giapponesi la sindrome di Alport, i ricercatori rivelatori per la prima volta nel mondo che il grado di efficacia dipende dal genotipo.

Il gruppo di ricerca ha incluso YAMAMURA Tomohiko, il professor IIJIMA Kazumoto ed il professor NOZU Kandai di assistente universitario et al. del dipartimento della pediatria, scuola post-laurea dell'università di Kobe di medicina.

Questi risultati sono stati pubblicati online nel giornale “internazionale del rene„ il 23 luglio 2020.

Questioni principali

  • La sindrome di Alport è un disturbo ereditario caratterizzato dalla nefrite, dalla perdita dell'udito e dalle anomalie dell'occhio (quali lenticonus anteriore o le cataratte).
  • la sindrome di Alport X-collegata è il modulo più comune e gli uomini in particolare esibiscono i sintomi severi. Coloro che ha una mutazione severa (quale una mutazione di assurdità nel gene straordinario COL4A5 della sindrome di Alport sono conosciuti per sviluppare la malattia renale di stadio finale (ESKD) nel loro primi anni Venti.
  • L'un trattamento di promessa comprende facendo uso degli ACE-inibitore e/o degli stampi del ricevitore dell'angiotensina (inibitori di RAS) conservare le funzioni del rene. Finora, il Giappone esterno condotto studi ha indicato questi trattamenti per essere efficace per l'abbassamento dei livelli urinarii della proteina e la soppressione della progressione di deterioramento di funzione del rene.
  • Questo gruppo di ricerca ha eseguito un'indagine della larga scala dei pazienti maschii giapponesi con la sindrome di Alport. Hanno confrontato i risultati mediani di un gruppo di pazienti che erano inibitori prescritti di RAS con un gruppo di pazienti che non hanno catturato la droga. Hanno trovato che l'età a cui i pazienti che catturano gli inibitori di RAS hanno diventato ESKD è stata ritardata vicino in 20 anni, dimostranti l'efficacia di questo trattamento.
  • Il gruppo egualmente ha paragonato l'efficacia del trattamento per quelle alle mutazioni secondarie (come le mutazioni di senso sbagliato e quelle con le mutazioni severe nel gene straordinario. Sebbene gli inibitori di RAS siano efficaci nel trattamento dei quelli con le mutazioni severe, erano comparativamente più efficaci in quelli con le mutazioni secondarie.
  • Per la prima volta nel mondo, questa ricerca ha dimostrato che l'efficacia degli inibitori di RAS differisce secondo il genotipo della sindrome di Alport.

Sfondo di ricerca

La sindrome di Alport (AS) è la seconda malattia renale ereditaria comunemente d'avvenimento dopo la malattia renale policistica dominante autosomica (ADPKD). C'è un caso della sindrome di Alport in ogni 5.000 a 10,000 persone.

È caratterizzato da perdita dell'udito, dalle anomalie dell'occhio e dalla malattia renale, progredicenti spesso per cessare la malattia renale della fase (ESKD). La sindrome di Alport è divisa in tre gruppi secondo come è ereditata; X-collegato COME, recessivo autosomica COME e dominante autosomica COME con circa 80% dei casi che sono sindrome di Alport X-collegata (XLAS).

XLAS sviluppa dovuto le mutazioni patologiche nel gene COL4A5 che codifica il tipo catena del collageno α5 di IV. In particolare, i pazienti maschii con XLAS sono probabili avere i sintomi severi ed intorno 90% di loro esperienza ESKD dall'età di 40. Ciò richiede loro di subire le terapie renali della sostituzione quali i trapianti del rene e di dialisi. Tuttavia, non c'è ancora il trattamento specializzato per la sindrome di Alport stesso.

Gli uomini con i tipi severi di sindromi di Alport (come quelli causati dalle mutazioni di assurdità nel gene COL4A5) sviluppano ESKD oltre dieci anni più in anticipo di quelli con i moduli più delicati (come quelli causati dalle mutazioni di senso sbagliato).

Un trattamento possibile per la sindrome di Alport comprende facendo uso degli ACE-inibitore e/o degli stampi del ricevitore dell'angiotensina (inibitori di RAS) conservare le funzioni del rene. Finora, il Giappone esterno condotto studi ha indicato questi trattamenti per essere efficace per l'abbassamento dei livelli urinarii della proteina e la soppressione della progressione di deterioramento di funzione del rene.

Risultati di ricerca

Finora, questo gruppo di ricerca ha istituito un sistema genetico completo di diagnosi per la sindrome di Alport, che ha permesso loro di condurre le diagnosi genetiche dei pazienti giapponesi. Questa volta, i ricercatori hanno condotto una ricerca retrospettiva sulle caratteristiche cliniche del disordine in 430 pazienti maschii con XLAS. Da questi risultati e attingendo i risultati dell'altra ricerca, hanno rivelato quanto segue:

1. Era possibile analizzare i dati clinici di 422 di questi pazienti ed i risultati hanno indicato che l'età media per la progressione a ESKD era 35.

2. C'era una relazione correlativa molto forte fra il genotipo e l'età media per la progressione a ESKD. L'età media era 18 per quelle con le mutazioni di assurdità, mentre era 40 in quelle con le mutazioni di senso sbagliato. Ciò è una differenza di 22 anni.

3. I dati egualmente hanno rivelato una connessione fra il sintomo di perdita dell'udito e l'età media a cui ESKD si è sviluppato. L'età media in pazienti con perdita dell'udito era 28, in quelle senza perdita dell'udito che era 55. Ciò ha indicato che i sintomi renali erano più severi nei casi con perdita dell'udito.

4. Dati clinici da 207 pazienti che indicato indipendentemente da fatto che erano inibitori prescritti di RAS egualmente è stato analizzato. I risultati hanno rivelato che coloro che non ha ricevuto il trattamento dell'inibitore di RAS hanno sviluppato ESKD da un'età media di 28, mentre più della metà di quelli prescritti con gli inibitori di RAS non ha sviluppato ESKD prima dell'età di 50. Cioè è stato indicato che questa droga potrebbe ritardare l'inizio di ESKD vicino in 20 anni.

5. Successivamente, i ricercatori hanno valutato l'efficacia degli inibitori di RAS secondo se il paziente ha avuto una mutazione severa o una mutazione secondaria. In pazienti con le mutazioni secondarie, coloro che non era inibitori amministrati di RAS hanno sviluppato ESKD ad un'età media di 33, mentre più della metà di coloro che ha ricevuto il trattamento con la droga non ha sviluppato ESKD prima di un'età media di 50.

D'altra parte, in pazienti con le mutazioni severe, il gruppo che non sono state prescritte inibitori di RAS ha diventato ESKD da una mediana di 16 anni, mentre quelli che ricevono il trattamento dell'inibitore di RAS hanno sviluppato ESKD ad un'età media di 28.

Di conseguenza, la droga era efficace nel trattamento della sindrome di Alport causata dalle mutazioni severe poichè ha ritardato l'inizio di ESKD in pazienti da una mediana di 12 anni. Tuttavia il trattamento è stato indicato per essere meno efficace che in pazienti con le mutazioni secondarie.

Conclusione

Gli inibitori di RAS erano efficaci, anche per i pazienti con le mutazioni severe, comunque l'età media per la progressione all'insufficienza renale della fase dell'estremità per quelle con i moduli severi della sindrome era 28. Il gruppo corrente corrente sta mettendo a punto un metodo del trattamento (terapia di salto dell'esone) per i pazienti con le mutazioni severe ed i risultati di cui sopra sono probabili aumentare la domanda per lo sviluppo di questo trattamento.

Source:
Journal reference:

Yamamura, T., et al. (2020) Genotype-phenotype correlations influence the response to angiotensin-targeting drugs in Japanese patients with male X-linked Alport syndrome. Kidney International. doi.org/10.1016/j.kint.2020.06.038.