Aviso: Esta página é uma tradução automática da página original em inglês. Por favor note uma vez que as traduções são geradas por máquinas, não tradução tudo será perfeita. Este site e suas páginas da Web destinam-se a ler em inglês. Qualquer tradução deste site e suas páginas da Web pode ser imprecisas e imprecisos no todo ou em parte. Esta tradução é fornecida como uma conveniência.

A análise em grande escala da síndrome de Alport revela a eficácia de tratamentos existentes

Uma análise em grande escala das características clínicas da síndrome de Alport em pacientes japoneses revelou que a eficácia de tratamento existente com inibidores de ACE e/ou construtores do receptor do angiotensin (inibidores de RAS) varia segundo o tipo de mutação no gene causal da síndrome (COL4A5).

Os inibidores de RAS estão administrados extensamente aos pacientes com doenças renais crônicas enquanto são sabidos para preservar funções do rim, e são igualmente eficazes contra a síndrome de Alport.

Além do que fornecer a prova da eficácia do tratamento do inibidor de RAS em pacientes japoneses a síndrome de Alport, os pesquisadores revelados pela primeira vez no mundo que o grau de eficácia depende do genótipo.

O grupo de investigação incluiu YAMAMURA Tomohiko, professor IIJIMA Kazumoto e professor NOZU Kandai do professor adjunto e outros do departamento da pediatria, escola da universidade de Kobe da medicina.

Estes resultados foram publicados em linha no jornal do “International rim” o 23 de julho de 2020.

Questões básicas

  • A síndrome de Alport é uma desordem hereditária caracterizada pela nefrite, pela perda da audição e pelas anomalias do olho (tais como lenticonus anterior ou cataratas).
  • a síndrome X-ligada de Alport é o formulário o mais comum e os homens exibem em particular sintomas severos. Aqueles que têm uma mutação severa (tal como uma mutação de absurdo no gene ocasional COL4A5 da síndrome de Alport são sabidos para desenvolver a doença renal da fase final (ESKD) em seus anos 20 adiantados.
  • Um tratamento prometedor envolve usar inibidores de ACE e/ou construtores do receptor do angiotensin (inibidores de RAS) para preservar funções do rim. Até agora, Japão exterior conduzido estudos mostrou estes tratamentos para ser eficaz para abaixar níveis urinários da proteína e suprimir a progressão da deterioração da função do rim.
  • Esta equipa de investigação conduziu uma avaliação da grande escala de pacientes masculinos japoneses com síndrome de Alport. Compararam os resultados medianos de um grupo de pacientes que eram inibidores prescritos de RAS com um grupo de pacientes que não tomaram a droga. Encontraram que a idade em que os pacientes que tomam inibidores de RAS progrediram a ESKD estêve atrasada perto sobre 20 anos, demonstrando a eficácia deste tratamento.
  • A equipe igualmente comparou a eficácia do tratamento para aquelas com as mutações menores (tais como mutações missense e aquelas com mutações severas no gene ocasional. Embora os inibidores de RAS fossem eficazes em tratar aqueles com as mutações severas, eram comparativamente mais eficazes naqueles com mutações menores.
  • Pela primeira vez no mundo, esta pesquisa demonstrou que a eficácia de inibidores de RAS difere segundo o genótipo da síndrome de Alport.

Fundo da pesquisa

A síndrome de Alport (AS) é a segunda - doença renal hereditária o mais geralmente de ocorrência após a doença renal polycystic dominante autosomal (ADPKD). Há um caso da síndrome de Alport em cada 5.000 a 10.000 povos.

É caracterizado pela perda da audição, pelas anomalias do olho e pela doença renal, progredindo frequentemente para terminar a doença renal da fase (ESKD). A síndrome de Alport é dividida em três grupos de acordo com como é herdada; X-ligado COMO, recessivo autosomal COMO e dominante autosomal COMO com os aproximadamente 80% dos casos que são síndrome X-ligada de Alport (XLAS).

XLAS desenvolve devido às mutações patológicas no gene COL4A5 que codifica o tipo corrente do colagénio α5 de IV. Em particular, os pacientes masculinos com XLAS são prováveis ter sintomas severos e ao redor 90% deles a experiência ESKD pela idade de 40. Isto exige-os submeter-se a terapias renais da substituição tais como transplantações da diálise e do rim. Contudo, não há ainda nenhum tratamento especializado para a síndrome de Alport próprio.

Os homens com tipos severos de síndrome de Alport (tais como aqueles causados por mutações de absurdo no gene COL4A5) desenvolvem ESKD sobre dez anos mais adiantado do que aqueles com formulários mais suaves (tais como aqueles causados por mutações missense).

Um tratamento possível para a síndrome de Alport envolve usar inibidores de ACE e/ou construtores do receptor do angiotensin (inibidores de RAS) para preservar funções do rim. Até agora, Japão exterior conduzido estudos mostrou estes tratamentos para ser eficaz para abaixar níveis urinários da proteína e suprimir a progressão da deterioração da função do rim.

Resultados da pesquisa

Até aqui, esta equipa de investigação estabeleceu um sistema de diagnóstico genético detalhado para a síndrome de Alport, que os permitiu de conduzir diagnósticos genéticos de pacientes japoneses. Esta vez, os pesquisadores conduziram uma investigação retrospectiva nas características clínicas da desordem em 430 pacientes masculinos com XLAS. Destes resultados e desenhando nos resultados da outra pesquisa, revelaram o seguinte:

1. Era possível analisar os dados clínicos de 422 destes pacientes, e os resultados mostraram que a idade mediana para a progressão a ESKD era 35.

2. Havia um relacionamento correlacional muito forte entre o genótipo e a idade mediana para a progressão a ESKD. A idade mediana era 18 para aquelas com mutações de absurdo, visto que era 40 naquelas com mutações missense. Esta é uma diferença de 22 anos.

3. Os dados igualmente revelaram uma conexão entre o sintoma da perda da audição e a idade mediana em que ESKD se tornou. A idade mediana nos pacientes com perda da audição era 28, naquelas sem perda que da audição era 55. Isto mostrou que os sintomas renais eram mais severos nos casos com perda da audição.

4. Dados clínicos de 207 pacientes que mostrado mesmo se eram inibidores prescritos de RAS estêve analisado igualmente. Os resultados revelaram que aqueles que não receberam o tratamento do inibidor de RAS desenvolveram ESKD por uma idade mediana de 28, visto que sobre a metade daqueles prescritos com inibidores de RAS não desenvolveu ESKD antes da idade de 50. Ou seja mostrou-se que esta droga poderia atrasar o início de ESKD perto sobre 20 anos.

5. Subseqüentemente, os pesquisadores avaliaram a eficácia de inibidores de RAS segundo se o paciente teve uma mutação severa ou uma mutação menor. Nos pacientes com mutações menores, aqueles que não eram inibidores administrados de RAS desenvolveram ESKD em uma idade mediana de 33, visto que sobre a metade daqueles que receberam o tratamento com a droga não desenvolveu ESKD antes de uma idade mediana de 50.

Por outro lado, nos pacientes com mutações severas, o grupo que não foram prescritas inibidores de RAS progrediu a ESKD por um número médio de 16 anos de idade, visto que aqueles que recebem o tratamento do inibidor de RAS desenvolveram ESKD em uma idade mediana de 28.

Conseqüentemente, a droga era eficaz em tratar a síndrome de Alport causada por mutações severas porque atrasou o início de ESKD nos pacientes por um número médio de 12 anos. Contudo o tratamento foi mostrado para ser menos eficaz do que nos pacientes com mutações menores.

Conclusão

Os inibidores de RAS eram eficazes, mesmo para pacientes com mutações severas, porém a idade mediana para que a progressão termine a insuficiência renal da fase para aquelas com formulários severos da síndrome era 28. A equipe actual está desenvolvendo actualmente um método de tratamento (terapia de salto do Exon) para pacientes com mutações severas, e os resultados acima são prováveis aumentar a procura para a revelação deste tratamento.

Source:
Journal reference:

Yamamura, T., et al. (2020) Genotype-phenotype correlations influence the response to angiotensin-targeting drugs in Japanese patients with male X-linked Alport syndrome. Kidney International. doi.org/10.1016/j.kint.2020.06.038.