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L'approche neuve améliore les sympt40mes SCA1 dans des modèles animaux

Recherchez a prouvé qu'une mutation dans le gène ATAXIN-1 mène à l'accumulation de la protéine Ataxin-1 (ATXN1) en cellules du cerveau et est la cause d'origine d'une maladie neurodegenerative génétique rare connue sous le nom de type 1 spinocerebellar d'ataxie (SCA1). Comment les cellules saines mettent à jour un niveau précis d'ATXN1 est demeuré un mystère, mais maintenant une étude aboutie par les chercheurs à l'université de Baylor du médicament et de janv. et l'institut de recherches neurologique de Dan Duncan à l'hôpital pour enfants du Texas indique un mécanisme nouveau qui règle les niveaux ATXN1.

Manipulant ce mécanisme dans des modèles animaux des niveaux SCA1 ATXN1 réduits et améliorés certains des sympt40mes de la condition. Les découvertes, les publiées dans les gènes et le développement de tourillon, offrent la possibilité de développer les demandes de règlement qui pourraient améliorer la condition, pour laquelle il n'y a aucun remède.

SCA1 est caractérisé par les problèmes graduels avec le mouvement, y compris la perte de coordination, et le reste (ataxie) et la faiblesse musculaire. Les gens avec SCA1 survivent type 15 à 20 ans après que les sympt40mes apparaissent d'abord. »

Larissa Nitschke, premier auteur, candidat doctoral dans le laboratoire de M. Huda Zoghbi aux enfants de Baylor et de Texas

« SCA1 est l'une des maladies neurodegenerative d'adulte-début pour lesquelles nous connaissons l'origine génétique, dans ce cas le gène ATXN1, » a dit Zoghbi, auteur correspondant du travail et le professeur de moléculaire et génétique humaine, pédiatrie et neurologie, et Ralph D. Feigin, Chair de M.D. Endowed chez Baylor. « Quand nous avons recensé le gène, nous avons appris que les mutations peuvent faire rester la protéine ATXN1 en cellules plus longtemps que normalement. C'est mauvaise nouvelle pour des neurones car excessif ATXN1 mène à leur mort. »

Les découvertes ont proposé que cela abaisser les niveaux d'ATXN1 pourrait avoir comme conséquence des sympt40mes améliorés, ainsi Nitschke et ses collègues ont recherché les mécanismes que les cellules emploient pour régler les niveaux d'ATXN1.

Comment les cellules règlent les niveaux ATXN1

Comme avec d'autres gènes, une partie des indicatifs du gène ATXN1 pour la protéine elle-même et le reste est impliqué en réglant l'expression de l'ARN et de la protéine codés par le gène.

« Nous avons regardé une région de réglementation connue sous le nom de séquence non-traduite 5 principale (5' RNT), qui est exceptionnellement long pour le gène ATXN1, et avons constaté qu'il maintient la protéine dans la vérification ainsi il ne s'accumule pas pour atteindre les niveaux toxiques, » Nitschke avons dit.

Les chercheurs ont étudié cette région en détail, pièce par pièce, examinant pour recenser les différents séquences ou éléments qui pourraient régler la quantité d'ATXN1 que les cellules produisent. Ils ont trouvé plusieurs éléments qui ont accompli ce fonctionnement.

Nitschke et ses collègues se sont concentrés sur un facteur de régulation qui a semblé important parce qu'il est économisé dans beaucoup d'espèces. Ils ont découvert que cette pièce courte pourrait régler les niveaux ATXN1.

« Nous avons également constaté que nous pourrions réduire la quantité d'ATXN1 produit avec un microRNA miR760 appelé qui grippe particulièrement au petit morceau économisé dans le 5' région de RNT. MicroRNAs sont des molécules d'ARN minuscules que les cellules emploient pour régler la production des protéines spécifiques par l'interaction avec des régions de réglementation, » Nitschke a dit. « Ceci trouvant encouragé nous pour vérifier si miR760 pourrait réduire la quantité d'ATXN1 dans des modèles animaux de SCA1. »

La réduction d'ATXN1 dans le cervelet améliore les sympt40mes SCA1 dans des modèles animaux

Le contrôle de l'effet de miR760 sur des modèles animaux de SCA1 a dû planification soigneusement.

« Le rôle d'ATXN1 dans le cerveau est complexe, » a dit Zoghbi, directeur de l'institut de recherches de janv. et de Dan Duncan et du membre neurologiques du Howard Hughes Medical Institute. « Ayant excessif ATXN1 derrière le cerveau, la région appelée le cervelet, qui est impliqué dans le reste et la coordination, a comme conséquence des problèmes de reste. Avoir trop peu d'ATXN1 dans la partie du cerveau pour apprendre et mémoire augmente le risque de maladie d'Alzheimer. »

Les chercheurs ont conçu leurs expériences pour réduire les niveaux d'ATXN1 seulement dans le cervelet utilisant la thérapie génique dirigée juste à cette région du cerveau. Les résultats étaient d'une manière encourageante. La fourniture de miR760 a abaissé les niveaux d'ATXN1 et, d'une manière primordiale, a amélioré des déficits de moteur et de coordination dans les modèles animaux de SCA1.

« La partie la plus passionnante de nos découvertes était que nous pourrions réduire certains des sympt40mes de SCA1 dans les modèles animaux, » Nitschke a dit. « Bien que nous avons seulement abaissé les niveaux d'ATXN1 par environ 25 pour cent, les souris ont amélioré de manière significative leurs mouvements. Ce résultat supporte fortement d'autres études pour explorer l'efficacité de cette approche pour traiter l'état humain. »

Les découvertes mettent en valeur non seulement l'importance des régions de réglementation du gène ATXN1 dans SCA1, mais évoquent également la possibilité que les mutations dans ces éléments d'ADN pourraient aboutir à accru nivelle d'ATXN1 et augmentent à leur tour le risque pour des problèmes de reste. Le recensement et analyser des séquences de tels éléments dans les gens avec des problèmes de reste pourraient avoir un potentiel d'aider à fournir un diagnostic.

Source:
Journal reference:

Nitschke,L., et al. (2020) miR760 regulates ATXN1 levels via interaction with its 5′ untranslated region. Genes & Development. doi.org/10.1101/gad.339317.120.