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Il nuovo approccio migliora i sintomi SCA1 nei modelli animali

Ricerchi ha indicato che una mutazione nel gene ATAXIN-1 piombo a capitalizzazione di proteina Ataxin-1 (ATXN1) in cellule cerebrali ed è la causa di origine di una malattia neurodegenerative genetica rara conosciuta come il tipo 1 spinocerebellar di atassia (SCA1). Come le celle in buona salute mantengono un livello preciso di ATXN1 è rimanere un mistero, ma ora uno studio piombo dai ricercatori all'istituto universitario di Baylor di medicina e di gennaio e dall'istituto di ricerca neurologico di Dan Duncan all'ospedale pediatrico del Texas rivela un meccanismo novello che regolamenta i livelli ATXN1.

La manipolazione del questo meccanismo nei modelli animali di SCA1 ha diminuito i livelli ATXN1 ed ha migliorato alcuni dei sintomi della circostanza. I risultati, pubblicati nei geni & nello sviluppo del giornale, offrono la possibilità di sviluppare i trattamenti che potrebbero migliorare la circostanza, per cui non c'è maturazione.

SCA1 è caratterizzato dai problemi progressivi con movimento, compreso perdita di coordinamento e di debolezza del bilanciamento (atassia) e di muscolo. La gente con SCA1 sopravvive tipicamente a 15 - 20 anni dopo che i sintomi in primo luogo compaiono.„

Larissa Nitschke, primo autore, candidato di laurea nel laboratorio di Dott. Huda Zoghbi ai bambini del Texas e di Baylor

“SCA1 è una delle malattie neurodegenerative di adulto-inizio per cui conosciamo la causa genetica, in questo caso il gene ATXN1,„ ha detto Zoghbi, autore corrispondente del lavoro e professore della genetica molecolare ed umana, della pediatria e della neuroscienza e di Ralph D. Feigin, Chair di M.D. Endowed a Baylor. “Quando abbiamo identificato il gene, abbiamo imparato che le mutazioni possono indurre la proteina ATXN1 a rimanere più lungamente in celle normalmente. Ciò è cattive notizie per i neuroni poichè troppo ATXN1 piombo alla loro morte.„

I risultati hanno suggerito che quello abbassare i livelli di ATXN1 potrebbe provocare i sintomi migliori, in modo da Nitschke ed i suoi colleghi hanno cercato i meccanismi che le celle usano per gestire i livelli di ATXN1.

Come le celle regolamentano i livelli ATXN1

Come con altri geni, la parte dei codici del gene ATXN1 per la proteina stessa ed il resto è compresa nella regolamentazione dell'espressione del RNA e della proteina codificati dal gene.

“Abbiamo esaminato una regione regolatrice conosciuta come 5 la regione non tradotta principale (5' UTR), che è insolitamente lungo per il gene ATXN1 ed abbiamo trovato che tiene la proteina nell'assegno in modo da non si accumula per raggiungere i livelli tossici,„ Nitschke abbiamo detto.

I ricercatori hanno studiato questa regione nei minimi particolari, pezzo per pezzo, guardante per identificare le diversi sequenze o elementi che potrebbero gestire la quantità di ATXN1 che le celle producono. Hanno trovato parecchi elementi che hanno compiuto quella funzione.

Nitschke ed i suoi colleghi hanno messo a fuoco su un elemento regolatore che è sembrato importante perché è conservato in molte specie. Hanno scoperto che questo breve pezzo potrebbe regolamentare i livelli ATXN1.

“Egualmente abbiamo trovato che potremmo diminuire la quantità di ATXN1 prodotto con un microRNA chiamato miR760 che lega specificamente al piccolo pezzo conservato nel 5' regione di UTR. MicroRNAs è molecole minuscole del RNA che le celle usano per regolamentare la produzione delle proteine specifiche interagendo con le regioni regolarici,„ Nitschke ha detto. “Questo che trova incoraggiante noi per provare se miR760 potrebbe diminuire la quantità di ATXN1 nei modelli animali di SCA1.„

La diminuzione del ATXN1 nel cervelletto migliora i sintomi SCA1 nei modelli animali

Verificare l'effetto di miR760 sui modelli animali di SCA1 ha dovuto essere pianificazione con attenzione.

“Il ruolo di ATXN1 nel cervello è complesso,„ ha detto Zoghbi, Direttore di gennaio ed istituto di ricerca di Dan Duncan e membro neurologici del Howard Hughes Medical Institute. “Avendo troppo ATXN1 nella parte posteriore del cervello, la regione ha chiamato il cervelletto, che è compreso nel bilanciamento e nel coordinamento, provoca i problemi del bilanciamento. Avendo troppo poco ATXN1 nella parte del cervello per l'apprendimento e la memoria aumenta il rischio di morbo di Alzheimer.„

I ricercatori hanno progettato i loro esperimenti per diminuire i livelli di ATXN1 soltanto nel cervelletto facendo uso di terapia genica diretta appena a questa regione del cervello. I risultati erano incoraggianti. La fornitura del miR760 ha abbassato i livelli di ATXN1 e, d'importanza, ha migliorato i deficit di coordinamento e del motore nei modelli animali di SCA1.

“La parte più emozionante dei nostri risultati era che potremmo diminuire alcuni dei sintomi di SCA1 nei modelli animali,„ Nitschke ha detto. “Sebbene abbassiamo soltanto i livelli di ATXN1 da circa 25 per cento, i mouse hanno migliorato significativamente i loro movimenti. Questo risultato supporta forte ulteriori studi per esplorare l'efficacia di questo approccio per trattare lo stato umano.„

I risultati non solo evidenziano l'importanza delle regioni regolarici del gene ATXN1 in SCA1, ma egualmente allevano la possibilità che le mutazioni in questi elementi del DNA potrebbero piombo all'aumentato a livella di ATXN1 ed a loro volta aumentano il rischio per i problemi del bilanciamento. L'identificazione ed analizzare delle sequenze di tali elementi nella gente con i problemi del bilanciamento hanno potuto avere un potenziale di contribuire a fornire una diagnosi.

Source:
Journal reference:

Nitschke,L., et al. (2020) miR760 regulates ATXN1 levels via interaction with its 5′ untranslated region. Genes & Development. doi.org/10.1101/gad.339317.120.