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A aproximação nova melhora os sintomas SCA1 nos modelos animais

Pesquise mostrou que uma mutação no gene ATAXIN-1 conduz à acumulação (ATXN1) da proteína Ataxin-1 nos neurónios e é a causa origem de uma doença neurodegenerative genética rara conhecida como o tipo spinocerebellar da ataxia - 1 (SCA1). Como as pilhas saudáveis mantêm um nível preciso de ATXN1 permaneceu um mistério, mas agora um estudo conduzido por pesquisadores na faculdade de Baylor da medicina e do janeiro e pelo instituto de investigação neurológico de Dan Duncan no hospital de crianças de Texas revela um mecanismo novo que regule os níveis ATXN1.

Manipular este mecanismo nos modelos animais de SCA1 reduziu os níveis ATXN1 e melhorou alguns dos sintomas da circunstância. Os resultados, publicados nos genes & na revelação do jornal, oferecem a possibilidade de desenvolver os tratamentos que poderiam melhorar a circunstância, para que não há nenhuma cura.

SCA1 é caracterizado por problemas progressivos com movimento, incluindo a perda de coordenação, e a fraqueza do balanço (ataxia) e de músculo. Os povos com SCA1 sobrevivem tipicamente a 15 a 20 anos depois que os sintomas aparecem primeiramente.”

Larissa Nitschke, primeiro autor, candidato doutoral no laboratório do Dr. Huda Zoghbi em crianças de Baylor e de Texas

“SCA1 é uma das doenças neurodegenerative do adulto-início para que nós conhecemos a causa genética, neste caso o gene ATXN1,” disse Zoghbi, autor correspondente do trabalho e professor da genética molecular e humana, da pediatria e da neurociência, e do Ralph D. Feigin, Cadeira de M.D. Dotação em Baylor. “Quando nós identificamos o gene, nós aprendemos que as mutações podem fazer com que a proteína ATXN1 permaneça nas pilhas mais por muito tempo do que normalmente. Esta é más notícias para os neurônios porque demasiado ATXN1 conduz a sua morte.”

Os resultados sugeriram que aquela abaixar os níveis de ATXN1 pudesse conduzir aos sintomas melhorados, assim que Nitschke e seus colegas procuraram os mecanismos que as pilhas se usam para controlar os níveis de ATXN1.

Como as pilhas regulam os níveis ATXN1

Como com outros genes, a parte dos códigos do gene ATXN1 para a proteína própria e o resto são envolvidos em regular a expressão do RNA e da proteína codificados pelo gene.

“Nós olhamos uma região reguladora conhecida como a região 5 untranslated principal (5' UTR), que é raramente longo para o gene ATXN1, e encontramos que mantem a proteína na verificação assim que não acumula para alcançar níveis tóxicos,” Nitschke dissemos.

Os pesquisadores estudaram esta região em grande detalhe, peça por peça, olhando para identificar as seqüências ou os elementos individuais que puderam controlar a quantidade de ATXN1 que as pilhas produzem. Encontraram diversos elementos que cumpriram essa função.

Nitschke e seus colegas centraram-se sobre um elemento regulador que pareceu importante porque é conservado em muitas espécies. Descobriram que esta parte curto poderia regular os níveis ATXN1.

“Nós igualmente encontramos que nós poderíamos reduzir a quantidade de ATXN1 produzido com um microRNA chamado miR760 que liga especificamente à parte pequena conservada no 5' região de UTR. MicroRNAs é as moléculas minúsculas do RNA que as pilhas se usam para regular a produção de proteínas específicas interagindo com as regiões reguladoras,” Nitschke disse. “Isto que encontra encorajador nos para testar se miR760 poderia reduzir a quantidade de ATXN1 nos modelos animais de SCA1.”

Reduzir ATXN1 no cerebelo melhora os sintomas SCA1 nos modelos animais

Testar o efeito de miR760 nos modelos animais de SCA1 teve que ser planeado com cuidado.

“O papel de ATXN1 no cérebro é complexo,” disse Zoghbi, director do instituto de investigação de janeiro e de Dan Duncan e do membro neurológicos do Howard Hughes Medical Institute. “Tendo demasiado ATXN1 na parte de trás do cérebro, a região chamou o cerebelo, que é envolvido no balanço e na coordenação, conduz aos problemas do balanço. Ter demasiado pouco ATXN1 na parte do cérebro para a aprendizagem e a memória aumenta o risco de doença de Alzheimer.”

Os pesquisadores projectaram suas experiências reduzir os níveis de ATXN1 somente no cerebelo usando a terapia genética dirigida apenas nesta região do cérebro. Os resultados eram encorajadores. Fornecer miR760 abaixou os níveis de ATXN1 e, importante, melhorou deficits do motor e da coordenação nos modelos animais de SCA1.

“A parte a mais emocionante de nossos resultados era que nós poderíamos reduzir alguns dos sintomas de SCA1 nos modelos animais,” Nitschke disse. “Embora nós abaixamos somente os níveis de ATXN1 por aproximadamente 25 por cento, os ratos melhoraram significativamente seus movimentos. Este resultado apoia fortemente uns estudos mais adicionais para explorar a eficácia desta aproximação para tratar a condição humana.”

Os resultados destacam não somente a importância de regiões reguladoras do gene ATXN1 em SCA1, mas igualmente trazem acima a possibilidade que as mutações nestes elementos do ADN poderiam conduzir ao aumentado nivelam de ATXN1 e aumentam por sua vez o risco para problemas do balanço. Identificar e analisar as seqüências de tais elementos nos povos com problemas do balanço puderam ter um potencial ajudar a fornecer um diagnóstico.

Source:
Journal reference:

Nitschke,L., et al. (2020) miR760 regulates ATXN1 levels via interaction with its 5′ untranslated region. Genes & Development. doi.org/10.1101/gad.339317.120.