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La nueva aproximación perfecciona los síntomas SCA1 en los modelos animales

Investigue ha mostrado que una mutación en el gen ATAXIN-1 lleva a la acumulación de la proteína Ataxin-1 (ATXN1) en neuronas y es la causa original de una enfermedad neurodegenerative genética rara conocida como tipo 1 espinocerebeloso de la ataxia (SCA1). Cómo las células sanas mantienen un nivel exacto de ATXN1 ha seguido siendo un misterio, pero ahora un estudio llevado por los investigadores en la universidad de Baylor del remedio y del enero y el instituto de investigación neurológico de Dan Duncan en el hospital de niños de Tejas revela un mecanismo nuevo que regule los niveles ATXN1.

La manipulación de este mecanismo en los modelos animales de SCA1 redujo los niveles ATXN1 y perfeccionó algunos de los síntomas de la condición. Las conclusión, publicadas en los genes y el revelado del gorrón, ofrecen la posibilidad de desarrollar los tratamientos que podrían perfeccionar la condición, para la cual no hay vulcanización.

SCA1 es caracterizado por problemas progresivos con el movimiento, incluyendo la baja de la coordinación, y balance (ataxia) y debilidad muscular. La gente con SCA1 sobrevive típicamente 15 a 20 años después de que aparecen los síntomas primero.”

Larissa Nitschke, primer autor, candidato doctoral en el laboratorio del Dr. Huda Zoghbi en los niños de Baylor y de Tejas

“SCA1 es una de las enfermedades neurodegenerative del adulto-inicio para las cuales conocemos la causa genética, en este caso el gen ATXN1,” dijo a Zoghbi, autor correspondiente del trabajo y profesor de la genética molecular y humana, de la pediatría y de la neurología, y de Rafael D. Feigin, Chair de M.D. Endowed en Baylor. “Cuando determinamos el gen, aprendimos que las mutaciones pueden hacer la proteína ATXN1 permanecer en células más de largo que normalmente. Ésta es noticias malas para las neuronas pues demasiado ATXN1 lleva a su muerte.”

Las conclusión sugirieron que eso bajar los niveles de ATXN1 pudiera dar lugar a síntomas perfeccionados, así que Nitschke y sus colegas buscaron los mecanismos que las células utilizan para controlar los niveles de ATXN1.

Cómo las células regulan los niveles ATXN1

Como con otros genes, la parte de las claves del gen ATXN1 para la proteína sí mismo y el descanso está implicada en la regulación de la expresión del ARN y de la proteína codificados por el gen.

“Observábamos una región reguladora conocida como región sin traducir primera 5 (5' UTR), que es inusualmente largo para el gen ATXN1, y encontramos que mantiene la proteína la verificación así que no acumula para alcanzar niveles tóxicos,” a Nitschke dijimos.

Los investigadores estudiaron esta región con gran detalle, pieza por pieza, observando para determinar las series o los elementos individuales que pudieron controlar la cantidad de ATXN1 que las células producen. Encontraron varios elementos que satisficieron esa función.

Nitschke y sus colegas se centraron en un elemento regulador que parecía importante porque se conserva en muchas especies. Descubrieron que este pedazo corto podría regular los niveles ATXN1.

“También encontramos que podríamos reducir la cantidad de ATXN1 producido con un microRNA llamado miR760 que ata específicamente al pequeño pedazo conservado en el 5' región de UTR. MicroRNAs es las moléculas minúsculas del ARN que las células utilizan para regular la producción de proteínas específicas obrando recíprocamente con regiones reguladoras,” Nitschke dijo. “Esto que encuentra animado nos para probar si miR760 podría reducir la cantidad de ATXN1 en los modelos animales de SCA1.”

Reducir ATXN1 en el cerebelo perfecciona los síntomas SCA1 en los modelos animales

La prueba del efecto de miR760 sobre los modelos animales de SCA1 tuvo que ser proyectada cuidadosamente.

“El papel de ATXN1 en el cerebro es complejo,” dijo a Zoghbi, director del enero e instituto de investigación de Dan Duncan y pieza neurológicos del Howard Hughes Medical Institute. “Teniendo demasiado ATXN1 en el dorso del cerebro, la región llamó el cerebelo, que está implicado en equilibrio y la coordinación, da lugar a problemas del balance. Tener demasiado poco ATXN1 en la parte del cerebro para aprender y la memoria aumenta el riesgo de enfermedad de Alzheimer.”

Los investigadores diseñaron sus experimentos para reducir los niveles de ATXN1 solamente en el cerebelo usando la terapia génica dirigida apenas en esta región del cerebro. Los resultados eran encouraging. Ofrecer miR760 bajó los niveles de ATXN1 y, perfeccionó importantemente déficits del motor y de la coordinación en los modelos animales de SCA1.

“La parte más emocionante de nuestras conclusión era que podríamos reducir algunos de los síntomas de SCA1 en los modelos animales,” Nitschke dijo. “Aunque bajamos solamente los niveles de ATXN1 por el cerca de 25 por ciento, los ratones perfeccionaron importante sus movimientos. Este resultado soporta fuertemente otros estudios para explorar la eficacia de esta aproximación para tratar la condición humana.”

Las conclusión no sólo destacan la importancia de las regiones reguladoras del gen ATXN1 en SCA1, pero también sacan a colación la posibilidad que las mutaciones en estos elementos de la DNA podrían llevar a aumentado nivelan de ATXN1 y a su vez aumentan el riesgo para los problemas del balance. Determinar y analizar las series de tales elementos en gente con problemas del balance pudieron tener un potencial de ayudar a ofrecer una diagnosis.

Source:
Journal reference:

Nitschke,L., et al. (2020) miR760 regulates ATXN1 levels via interaction with its 5′ untranslated region. Genes & Development. doi.org/10.1101/gad.339317.120.