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El estudio sugiere estrategia nueva para retrasar la evolución de la resistencia antibiótico

La subida de resistencia antibiótico en muchos patógeno ha sido impulsada por la extensión de una pequeña cantidad de deformaciones, sugiriendo que algunas bacterias pueden genético estar predispuestas a la resistencia de desarrollo.

El estudio sugiere estrategia nueva para retrasar la evolución de la resistencia antibiótico
Colonias bacterianas que crecen en las placas de agar. Haber de imagen: Andrei Papkou

Los investigadores en la Universidad de Oxford han probado esta hipótesis por diferencias de cuantificación en evolvability entre las deformaciones el patógeno y explorando para genes del potenciador del ` los' que aceleran la evolución de la resistencia. Sus resultados se publican hoy en comunicaciones de la naturaleza.

Los científicos del departamento de la zoología, Universidad de Oxford, muestran que un único gen que cifra para una bomba de la emanación predispone algunas deformaciones de S.aureus patógeno para desarrollar niveles de la resistencia del ciprofloxacin. La emanación bacteriana bombea activamente las substancias químicas de la bomba fuera de las células bacterianas - clase como de un movimiento de página bacteriano - y de ésta una manera importante que las bacterias hacen frente a la exposición a un alcance de substancias químicas tóxicas, incluyendo los antibióticos.

Sus experimentos implicaron un patógeno humano común, el estafilococo áureo, que es una fuente importante de infecciones resistentes a los antibióticos en las fijaciones de la atención sanitaria (IE MRSA). Utilizaron un antibiótico del amplio-espectro llamado el ciprofloxacin que fue desarrollado en los años 80, y lo anunciaron inicialmente como solución a las infecciones de MRSA.

La emanación antibiótico aumenta evolvability magnificando las ventajas de las mutaciones que alteran el objetivo celular del ciprofloxacin. Crucial, la comprensión de este eslabón permite predecir qué deformaciones son probables desarrollar resistencia, y utilizar los inhibidores de la bomba de la emanación para retrasar la evolución de la resistencia. La secuencia entera del genoma ha revolucionado la microbiología clínica, y nuestro estudio sugiere que pudiera posible utilizar datos genomic para predecir qué deformaciones del estafilococo áureo tienen una alta probabilidad de convertirse resistente a los antibióticos durante el tratamiento. Nuestro estudio también muestra que usar los coadyuvantes antibióticos (en este caso, un inhibidor de la bomba de la emanación) puede retrasar dramáticamente el régimen en el cual la resistencia se desarrolla. Varios inhibidores de la bomba de la emanación están ya disponibles, y nuestras demostraciones del trabajo que una estrategia nueva para usar estas composiciones como anti-evolución del `' droga.”

Profesor Craig Maclean, autor importante, departamento de la zoología en la Universidad de Oxford

En este estudio publicado hoy, los científicos desafiaron más de 200 aislantes de estafilococo áureo con resistencia de desarrollo al ciprofloxacin antibiótico en el laboratorio. Estos experimentos mostraron que diversas deformaciones desarrollan resistencia a regímenes muy diversos. Entonces utilizaron el genoma resequencing y la expresión génica que perfila para determinar los genes dominantes del candidato que se asocian a alto evolvability a través de S.aureus aísla.

Los experimentos con deformaciones genético dirigidas de S.aureus entonces permitieron confirmar la importancia de un gen dominante del candidato, Nora, esa los antibióticos de las bombas fuera de las células bacterianas.

Los científicos podían entonces demostrar eso químicamente que inhibía a la Nora que la bomba de la emanación puede prevenir real S.aureus de resistencia de desarrollo en el laboratorio.

El momento dominante de la ruptura en este proyecto vino cuando encontramos que un único gen, Nora, podría desempeñar un papel tan grande en evolvability, a pesar de que los genomas de S.aureus contienen más de 2.000 genes, muchos cuyo varíe entre los aislantes. Aunque todos nuestros resultados soportaran la idea que Nora apuntala evolvability, era no obstante asombrosamente ver cómo los inhibidores de Nora podrían evitar efectivo que la resistencia se desarrolle en el laboratorio.”

Profesor Craig Maclean

Los científicos esperan que estos resultados inspiren a investigadores clínicos que prueben el papel de las bombas de la emanación en la evolución de la resistencia durante infecciones. Están siguiendo en estos resultados intentando entender los genes que permiten a bacterias desarrollar resistencia a los péptidos antimicrobianos que se utilizan como línea de defensa de la horma del `' contra patógeno resistentes a los antibióticos.

Los autores observan dos limitaciones con este estudio: 1) la droga específica que utilizaron (reserpina) no son todavía aprobada por la FDA, y así que no se podría utilizar en seres humanos y (2) es posible que las drogas de la anti-evolución pueden ser menos efectivas in vivo debido a dificultades en conseguir los antibióticos y las drogas de la anti-evolución a los mismos tejidos al mismo tiempo.

La resistencia antibiótico en bacterias patógenas es un problema grave. Las infecciones resistentes se estiman actualmente para causar cerca de 1 millón de muertes por año, y se ha predicho que éste aumentará a 10 millones de muertes por año en 2050. Necesitamos los nuevos antibióticos contradecir esta amenaza, pero también necesitamos las nuevas herramientas predecir cuando la resistencia es probable desarrollarse en respuesta al tratamiento antibiótico.

Source:
Journal reference:

Papkou, A., et al. (2020) Efflux pump activity potentiates the evolution of antibiotic resistance across S. aureus isolates. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-020-17735-y.