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Les chercheurs indiquent le fonctionnement moléculaire d'un système principal dans la formation de apprendre et de mémoire

Une des réalités neuves dans la recherche biomédicale est qu'il est de plus en plus difficile d'employer une approche générale pour rayer des avances. Maintenant, des recherches sur des mécanismes des maladies, par exemple, sont souvent conduites au niveau moléculaire par les spécialistes qui consacrent des années à interroger une protéine unique ou à signaler la voie.

Un tel scientifique est biochimiste Margaret Stratton à l'université du Massachusetts Amherst, dont le laboratoire enregistre comment elles ont employé la technologie de ordonnancement avancée pour éclaircir une incertitude et pour déterminer toutes les variantes d'une protéine/d'enzyme uniques connues sous le nom de calcium/protéine kinase dépendant de calmoduline II (CaMKII) dans le hippocampe, le centre de la mémoire du cerveau.

Il joue un rôle central dans la signalisation de calcium dans tout le fuselage, Stratton explique. Dans le hippocampe, CaMKII est exigé pour apprendre et mémoire, et quand les mutations se produisent elles contribuent aux conditions telles que des troubles de spectre d'autisme et des invalidités de développement, ou aux problèmes dans d'autres systèmes concernant arpenter cardiaque et fertilité.

Stratton et premiers auteurs Sloutsky romain et Noelle Dziedzic, avec d'autres, l'état dans la signalisation de la Science qu'ils ont trouvé un rôle neuf inattendu pour le domaine de moyeu, ou le centre structurel du composé moléculaire de CaMKII.

En plus de ce rôle connu, nous prouvons que des affects de ce domaine comme CaMKII sensible est au calcium ; il agit comme un tuner pour la sensibilité. C'était une surprise. Elle ouvre un endroit neuf entier pour l'enquête. Nous montrons également que la preuve pour comment nous pensons elle fonctionne au niveau moléculaire. »

Margaret Stratton, biochimiste, université du Massachusetts Amherst

Les kinases sont tout à fait répandues dans la biologie, il ajoute, avec plus de 500 genres chez l'homme, mais CaMKII est seul avec son domaine de moyeu. Leur découverte inattendue que « le moyeu joue réellement un rôle dans l'activité de réglementation nous donne un seul traitement sur CaMKII pour régler potentiellement son activité avec la spécificité élevée. »

Dans les vertébrés et les êtres humains, les génomes codent pour quatre variantes de CaMKII, et chacun est associé à beaucoup de différentes protéines.

« Nous avons collaboré avec Luc Chao, un biologiste structurel à l'Hôpital Général de masse, et un postdoc dans son laboratoire, Sivakumar Boopathy, pour employer des techniques tranchantes pour caractériser structurellement les différentes saveurs de CaMKII pour comprendre comment elles peuvent réagir différemment au calcium. » Elles en ont espéré recenser qui ont un rôle modulatory ou de réglementation et pourraient servir d'objectif thérapeutique neuf à le régler ou à rectifier des mutations, il note.

« Tout le CaMKIIs se composent d'un domaine catalytique de kinase, un segment de réglementation, un lieur variable et un domaine de moyeu, » Stratton explique. Une fois invitée, cette molécule ajoute des phosphates où ils sont nécessaires pour le fonctionnement de cellules. « Quand les taux de calcium montent, CaMKII s'allume. Quand ils relâchent, l'activité de CaMKII fait aussi. Notre objectif était de se démêler les différences pour comprendre mieux comment CaMKII réalise sa fonction dans la formation de mémoire. »

Dans la structure de CaMKII, la fonction du domaine de moyeu est de recueillir les autres domaines autour de elle. Un domaine en forme de haricot de kinase de rein est fixé au moyeu par un lieur spaghetti spaghetti. Quand des sous-unités sont assemblées dans un composé fonctionnant qu'il ressemble à une fleur, où les domaines de kinase sont des pétales autour du domaine central de moyeu, il précise.

Dans leurs expériences de ordonnancement, Stratton explique, « nous a trouvé quelque chose tout à fait étonnante. Nous avons découvert qu'il y a plus de 70 variantes différentes de CaMKII actuelles dans le hippocampe. C'est un numéro extraordinaire. »

Le groupe de Chao a employé la microscopie de cryo-électron pour effectuer des images de CaMKII épuré, permettant aux chercheurs de voir qu'action » domaine de CaMKII la « adopte différentes conformations relativement au moyeu, Stratton dit, « dans les 70 les variantes environ différentes, les pétales sont susceptible dans une orientation différente autour du moyeu. Il ressemble toujours à une fleur, mais tous les pétales ne sont pas exact identiques. Cette orientation que nous pensons dépend de l'identité de moyeu, qui est dictée par la séquence du gène. »

Source:
Journal reference:

Sloutsky, R., et al. (2020) Heterogeneity in human hippocampal CaMKII transcripts reveals allosteric hub-dependent regulation. Science Signaling. doi.org/10.1126/scisignal.aaz0240.