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I ricercatori rivelano i funzionamenti molecolari di un sistema chiave nella formazione di memoria e dell'apprendimento

Una di nuove realtà nella ricerca biomedica è che è sempre più difficile da usare un approccio generale agli avanzamenti del punteggio. Ora, le indagini sui meccanismi di malattia, per esempio, sono condotte spesso al livello molecolare dagli specialisti che dedicano gli anni alla consultazione della proteina singola o a segnalare la via.

Uno tale scienziato è biochimico Margaret Stratton all'università di Massachusetts Amherst, di cui il laboratorio riferisce come hanno usato la tecnologia d'ordinamento avanzata per riordinare l'incertezza e determinare tutte le varianti di singoli proteina/enzima conosciuti come calcio/chinasi proteica calmodulina-dipendente II (CaMKII) nell'ippocampo, il centro della memoria del cervello.

Svolge un ruolo centrale nella segnalazione in tutto l'organismo, Stratton del calcio spiega. Nell'ippocampo, CaMKII è richiesto per l'apprendimento e la memoria e quando le mutazioni accadono contribuiscono ai termini quali i disordini di spettro di autismo e le inabilità inerenti allo sviluppo, o ai problemi in altri sistemi per quanto riguarda la cadenza e la fertilità cardiache.

Stratton e primi autori Sloutsky romano e Noelle Dziedzic, con altri, il rapporto nella segnalazione di scienza che hanno trovato un nuovo ruolo inatteso per il dominio del hub, o il centro organizzativo del complesso molecolare di CaMKII.

Oltre a questo ruolo conosciuto, indichiamo che influenze di questo dominio come CaMKII sensibile è a calcio; agisce come un sintonizzatore per la sensibilità. Ciò era una sorpresa. Apre un'intera nuova area per ricerca. Egualmente mostriamo che la prova per come pensiamo funziona al livello molecolare.„

Margaret Stratton, biochimico, università di Massachusetts Amherst

Le chinasi sono abbastanza prevalenti nella biologia, aggiunge, con più di 500 generi in esseri umani, ma CaMKII è unico con il suo dominio del hub. La loro scoperta inattesa che “il hub realmente svolge un ruolo nell'attività di regolamentazione ci dà una manopola unica su CaMKII potenzialmente per gestire la sua attività con l'alta specificità.„

In vertebrati ed in esseri umani, i genoma codificano per quattro varianti di CaMKII e ciascuno è associato con molte proteine differenti.

“Abbiamo collaborato con Luke Chao, un biologo strutturale al policlinico di massa e un postdoc nel suo laboratorio, Sivakumar Boopathy, per usare le tecniche di avanguardia per caratterizzare strutturalmente i sapori differenti di CaMKII per capire come possono reagire diversamente a calcio.„ Hanno sperato di identificare c'è ne che avessero un ruolo modulatory o regolatore e potrebbero servire da nuovo obiettivo terapeutico per gestirlo o correggere le mutazioni, lei notano.

“Tutto il CaMKIIs consiste di un dominio catalitico della chinasi, un segmento regolatore, un linker variabile e un dominio del hub,„ Stratton spiega. Una volta rivolta a, questa molecola aggiunge i fosfati in cui sono necessari per la funzione delle cellule. “Quando i livelli del calcio aumentano, CaMKII accende. Quando cadono, l'attività di CaMKII fa anche. Il nostro scopo era di disfare le differenze per capire meglio come CaMKII fa il suo processo nella formazione di memoria.„

Nella struttura di CaMKII, il processo del dominio del hub è di riunire gli altri domini intorno. Un dominio a forma di fagiolo della chinasi del rene è fissato al hub da un linker del tipo di spaghetti. Quando gli sottounità sono montati in un complesso che di lavoro assomiglia ad un fiore, in cui i domini della chinasi sono petali intorno al dominio centrale del hub, precisa.

Nei loro esperimenti d'ordinamento, Stratton spiega, “noi ha trovato qualcosa abbastanza sorprendente. Abbiamo scoperto che ci sono più di 70 varianti differenti di CaMKII presenti in ippocampo. Quello è un numero straordinario.„

Il gruppo di Chao ha usato la microscopia dell'cryo-elettrone per fare le immagini di CaMKII depurativo, permettendo che i ricercatori vedano che l'atto„ dominio di CaMKII “adottasse le conformazioni differenti riguardante il hub, Stratton dice, “nei 70 nelle varianti circa differenti, i petali è probabile in un orientamento differente intorno al hub. Ancora assomiglia ad un fiore, ma tutti i petali non sono esattamente gli stessi. Questo orientamento che pensiamo dipende dall'identità del hub, che è dettata dalla sequenza del gene.„

Source:
Journal reference:

Sloutsky, R., et al. (2020) Heterogeneity in human hippocampal CaMKII transcripts reveals allosteric hub-dependent regulation. Science Signaling. doi.org/10.1126/scisignal.aaz0240.